159097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos aminovegyületek előállítására
3 1&9097 4 -zl6 ' 7 -dehidroatropin, 6-nortropén-3a-ol, 6-nortropén-3i?-ol, norteloidinon, 6-hidroxinortropinon, 6-metoxinortropinon, nordezoxiszkopolin és sóik. A találmány szerinti eljárás a következő reakciósorozat szerint megy végbe (réssiképletek); Az N-karbonsavkloridot tetrahidrofurán és petroléter 1:1 arányú elegyében átkristályosítjuk, olvadáspontja így 112—114°. b) Az N-karbonsavkloridból 21,7 g-ot 50 ml vízzel kissé felmelegítünk, mire széndioxid hasad le az oldat erős felhabzása közben. A kezdetben zavaros oldat gyorsan kitisztul, majd a N-alkil N—COC1 COCl2 /\ + ; 10 15 20 25 30 Részleteiben az eljárást a következőképpen hajtjuk végre: a kiindulási vegyületeket — az esetleg jelenlevő hidroxilcsoportoknak könnyen, főképp hidrolitikusan lehasítható csoportokkal, előnyösen kevés szénatomos acilcsoportokkal való megvédése után — iners, vízmentes közegben, például éterben, amelyben a végtermékek oldhatatlanok, vagy például metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, amelyben a végtermékek oldhatók, foszgénnel vagy difoszgénnel reagáltatjuk. A dezalkilozást előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, azonban alacsonyabb hőmérsékleten is végrehajtható, melegen viszont zavaró mellékreakciók mehetnek végbe.. Az eljárás első lépésében keletkező N-karboxiklórvegyületek elkülöníthetők; ezek viszonylag állandó vegyületek, és jól átkristályosíthatók. Hidrolízis céljából azonban nem szükséges a nyers N-kariboxdblórvegyiületieket megtisztítani, az oldószer ledesztillálása után visszamaradó nyerstermék közvetlenül is feldolgozható. A hidrolízist vízzel végezzük, adott esetben melegítés közben. Az esetleg jelenlevő védőcsoportok a hidrolízis során vagy utána lehasíthatok. Ezután az oldatot meglúgosítjuk, és a szekunder amint extraháljuk. A reakciótermékben levő szabad hidroxilcsoportokat utóbb kívánság esetén a szokásos módszerekkel acilozzuk. Adott esetben 35 a találmány szerinti reakciótermékek átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. A találmány szerinti eljárás igen simán megy végbe, és jó hozamokkal; ilyen- reakciómenet a kiindulási anyagok érzékenysége miatt semmiképpen sem volt várható. A találmány szerinti előállítható vegyületek értékes gyógyszerek és gyógyszerek közbülső termékei. Különösen görcsoldó hatásukkal tűnnek ki. 45 Gyógyászati alkalmazásra a találmány szerint előállítható vegyületek szokásos módon sejéd- és hordozóanyagokkal feldolgozhatók az ismert gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, szörpökké és szem- 50 csekké. Tabletták Összetétel: 55 60 40 I képletű hatóanyag vagy savaddíciós sója 5,0 mg tejcukor 35,4 mg kukoricakeményítő 33,0 mg kolloid kovasav 5,6 mg polivinilpirrolídon 0,6 mg magnéziufrisztearát 0,4 mg 30,0 mg 65 N-alkil COCI2 N—COC1 + H2 o NH + C02 + HCl alkil-Cl Részleteiben az eljárást a következőképpen hajtjuk végre: a kiindulási vegyületeket — az esetleg jelenlevő hidroxilcsoportoknak könnyen, főképp hidrolitikusan lehasítható csoportokkal, előnyösen kevés szénatomos acilcsoportokkal való megvédése után — iners, vízmentes közegben, például éterben, amelyben a végtermékek oldhatatlanok, vagy például metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, amelyben a végtermékek oldhatók, foszgénnel vagy difoszgénnel reagáltatjuk. A dezalkilozást előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, azonban alacsonyabb hőmérsékleten is végrehajtható, melegen viszont zavaró mellékreakciók mehetnek végbe.. Az eljárás első lépésében keletkező N-karboxiklórvegyületek elkülöníthetők; ezek viszonylag állandó vegyületek, és jól átkristályosíthatók. Hidrolízis céljából azonban nem szükséges a nyers N-kariboxdblórvegyiületieket megtisztítani, az oldószer ledesztillálása után visszamaradó nyerstermék közvetlenül is feldolgozható. A hidrolízist vízzel végezzük, adott esetben melegítés közben. Az esetleg jelenlevő védőcsoportok a hidrolízis során vagy utána lehasíthatok. Ezután az oldatot meglúgosítjuk, és a szekunder amint extraháljuk. A reakciótermékben levő szabad hidroxilcsoportokat utóbb kívánság esetén a szokásos módszerekkel acilozzuk. Adott esetben a találmány szerinti reakciótermékek átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. A találmány szerinti eljárás igen simán megy végbe, és jó hozamokkal; ilyen- reakciómenet a kiindulási anyagok érzékenysége miatt semmiképpen sem volt várható. A találmány szerinti előállítható vegyületek értékes gyógyszerek és gyógyszerek közbülső termékei. Különösen görcsoldó hatásukkal tűnnek ki. Gyógyászati alkalmazásra a találmány szerint előállítható vegyületek szokásos módon sejéd- és hordozóanyagokkal feldolgozhatók az ismert gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, szörpökké és szemcsékké. Tabletták Összetétel: 10 15 20 25 80 35 40 45 50 55 A hatóanyagot gondosan összekeverjük a kukoricakeményítő egy részével, a kovasavval és a tejcukorral, megnedvesítjük a polivinilpirrolidon 5%-os etanolos oldatával, és a keveréket granuláljuk. A megszárított granulátumot a többi alkotórésszel keverjük, és 80,0 mg-os tablettákat sajtolunk belőle. Injekciós oldat összetétel: I képletű hatóanyag vagy savaddíciós sója 15,0 mg dextróz 47,0 mg borkősav 0,012 mg vízzel kiegészítve (kétszer desztillált) 2,0 ml-re. A ható- és segédanyagokat frissen desztillált vízben oldjuk, sterilszűrőn átbocsátjuk, és aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. Ezután ezeket 20 percig 120 °C-on sterilizáljuk. A következő példákban szemléltetjük az eljárás végrehajtását anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-folkokban adjuk meg. 1. példa Nortropinbenzhidriléter a) 150 ml vízmentes toluolban oldott 100 g (0,33 mól) tropin-benzhidrilétert és 247 g (0,5 mól) foszgénnek vízmentes toluollal készült 20%-os oldatát jéghűtés közben egyesítjük. Ekkor 11,3 g 205—207°-on olvadó fehér kristály válik ki (tropinbenzhidriléter-hidroklorid). Ez megfelel 10 g tropin-benzhidriléter-bázisnak. A reakciókeveréket 1—2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos melléktermék leszivatása után a víztiszta toluolos oldatot nitrogén alatt bepároljuk, és így 90,2 g kissé sárgás N-karbonaavklorid-származékot kapunk kristályos alakban. A hozam 77,8%. A kicsapódott tropinbenzhidriléter-hidroklorid levonása után a hozam 86,5%-ra nő. 2
