159096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin C származék fermentléből való feltárására
7 kalmazott különálló 4-karboxilészter hasítási műveletet. A szililészter képzése úgy hajtható végre, hogy IV vagy V általános képletű szilil-vegyületet vízmentes körülmények között, szerves oldószeres közegben, valamilyen savkötő tercier amin jelenlétében III általános képletű vegyülettel vagy annak valamilyen sójával reagáltatunk. Alkalmas iners oldószer többek között a metilénklorid, diklórmetán, kloroform, tetraklóretán, nitrometán, benzol vagy a dietiléter. A III általános képletű vegyület felhasználható sói többek között az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, pl. a kálium-, nátrium-, kalcium-, alumínium- sfcb. sók. Ugyarucsalk alíkallimíazha'tók az ammónium- és aminsók, előnyösen a tercier aminokkal, pl. trietilaminnal, dibenzilaminnal, trimetilaminnal, N-metilmorfolinnal, piridinnel, N-benzil-yö-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, N,N'^dibenziletiléndiaminnal, dehidroabietilaminnal és N-(rövidszénláncú)-alkilpiperidinekkel, pl. N-etil-piperidinnel alkotott sók. Előnyösek a tercier aminokkal alkotott sók. Alkalmas savkötő tercier amin többek között a trietilamin, dimetilanilin, kinolin, lutidin és piridin. A használt savkötő amin mennyisége előnyösen a halogénezőszernek és a haloszilán vegyületnek III általános képletű vegyülettel történő reagálása során keletkezett savval egyenértékű mennyiségtől annak 75%-áig terjed. Alkalmas IV és V általános képletű szililvegyületek: trimetilklórszilán, hexametil-diszilazán, trietilklórszilán, metil-triklórszilán, dimetil-diklórszilán. A trietil-brómszilán, tri-n-propil-klórszilán, brómmetil-dimetil-klórszilán, tri-n-butil-klórszilán, metil-dietil-klórszilán, dimetil-ertüWclörsziffian, fendl-dimetil-brómszilá'n, benzil-metil-etil-klórszilán, fenil-etil-metil-klórszilán, trifenil-klórszilán, trifenil-flu'orszilán, tri-o-tolil-klórszilán, tri-p-dimetilaminofenil-klórszilán, N-etil-trietil-szililamin, hexaetil-diszilazán, trifenil-szililamin, tri-n-propil-szililamin, tetraetil-dimetil-diszilazán, tetrametil-dietil-diszilazán, tetrametil-difenil-diszilazán, hexafenil-diszilazán és a hexa-p-tolil-diszilazán. Ugyanilyen hatásúak a hexa-alkilciklotriszilazánok vagy az okta-alkilciMoite'tnasízitezánoJk is. Más alkalmas szilitező szerek a szililamidok és szililureidek, pl. a trialkilszililacetamidok vagy valamilyen bisz-trialkilszililacetamid. Az imino-vegyület előnyösen iminoklorid vagy -bromid, melyet úgy állíthatunk elő, hogy a III általános képletű vegyület szililészterét valamilyen halogénező szerrel, pl. foszforpentakloriddal, foszforpentabromiddal, foszfortrikloriddal, foszfortribromiddal, oxalilkloriddal, p-toluolszulfonsavhalogeniddel, foszforoxikloriddal vagy foszgénnel reagáltatjuk vízmentes körülmények között, savkötő szerek jelenlétében, előnyösen 0 °C alatti, pl. —40 és —60 °C közötti hőmérsékleten. 8 A találmány szerinti eljárás során a magas termelések szempontjából fontos művelet az, amikor a vízmentes körülmények között —20 és —70 °C, előnyösen —40 és — 70 °C közötti hő-5 mérsékleten az iminohalogenidet egy primer vagy szekunder alkohollal reagáltatva iminoétert állítunk elő. —40 °C-nál magasabb hőmérsékleti értékek jelentősen csökkentik a termelést. 10 Az iminohalogenidekből iminoéterré történő átalakítás során alkalmazható alkoholok R10 OH képletű primer vagy szekunder alkoholok, melyekben R10 (A) 1—12, előnyösen 1—3 szénatomot tartalmazó alkilgyök, ilyen alkohol pl. a metanol, 15 etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, amilalkohol vagy dekanol; (B) 1—7 alkil szénatomot tartalmazó fenilalkilgyök, ilyen alkohol pl. a benzilalkohol vagy a 2-feniletanol-1; (C) cikloalkilgyök, ilyen alkohol pl. a ciklohexilalkohol; (D) 20 2—12, előnyösen legalább 3 szénatomos hidroxialkil-gyök, ilyen alkohol pl. az 1,6-hexándiol, (E) 3—12 szénatomos alkoxi-alkil-gyök, ilyen pl. a 2-metoxietanol, 2-izopropoxietanol vagy a 2-butoxietanol; (F) az alifás láncban 3—7 szénatomot 2E tartalmazó ariloxialkil-gyök, ilyen alkohol pl. a 2-p-klórfenoxietanol; (G) az alifás láncban 3—7 szénatomot tartalmazó aralkoxialkil-gyök, ilyen alkohol pl. a 2-(p-metoxibenziloxi)-etanol; vagy (H) hidroxialkiloxialkil-gyök, amely 4—7 szén-30 atomot tartalmaz, ilyen pl. a diglikol. Ugyancsak felhasználhatók az iminoéterek előállítására ezeknek az alkoholoknak a keverékei is. Az iminohalogenidből történt iminoéterképzés 35 után az iminoéter kötést a 7—AC A termeléséhez fel kell hasítani. Az eljárás enyhe hidrolízissel vagy alkoholizissel történik. Ha az eljárás során jelenlevő savkötő szer mennyisége kisebb, mint a szililezés és a halogénezés során keletkezett sav, 40 a hasítás valószínűleg egyidőben megy végbe az iminoéter keletkezésével. Ha viszont a savkötőszer mennyisége több, mint a keletkezett sav, a hasítási művelet során óvatosan bizonyos menynyiségű hidrogéniont kell adni a hasítás végre-45 hajtására. A 7—ACA-t a reakcióelegytől úgy választjuk el, hogy az elegy pH-ját a 7—ACA izoelektromos pontjára vagy annak közelébe állítjuk be és ek-50 kor a 7—ACA kikristálysodik, majd azt szűrjük. Az optimális 7—ACA termelés érdekében előnyös a reagenseket nagy koncentrációban alkalmazni. FI. a szililészterek képzéséhez 20—30%, előnyösen 25 súly% III általános képletű vegyü-55 letet és a legjobb eredményekhez vezető bázist szuszpendáljuk egy inert oldószerben. A szilánt előnyösen feleslegben alkalmazzuk, az elméleti mennyiségnél kb. 10—60%-kal többet. 60 Egy III általános képletű cefalosporin C molekula két szililészter képzésére alkalmas reakcióképes karboxil-csoportot tartalmaz. Ezért a szililezési reakcióegyenletben egy molekulasúlynyi III általános képletű vegyület 2 gramm-65 egyenértéksúlynyi reagenssel egyenértékű. 4
