159078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1,3-bisz-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolil (1)-2-aril-propán-származékok előállítására
3 159078 4 szont a papaverin hatását többszörösen felülmúló trombocitafunkció-gátló hatással rendelkeznek, és emellett zavaró gyógyszerhatástani tulajdonságaik — mint a papaverinnek és más papaverin-származékoknak — nincsenek. Az új vegyületekkel sikerült a célul kitűzött reverzibilis trombaszténiát gyógyszeres úton in vitro és in vivo létrehozni. A találmány szerinti vegyületek ezért kiváltképpen alkalmasak a trombózis megelőzésére, marvel ezek a trornusképződést már a kezdeti stádiumban megakadályozzák. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása oly módon történik, hogy a (II) általános képletű l-metil-3,4-dihidro-izokmolin származékokat — ahol R| jelentése az (I) képlet szerinti — a (III) általános képletű aromás aldehidekkel •— ahol R2 és R lS jelentése ugyancsak az (I) képlet szerinti — iners szerves oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban vagy más szénhidrogénben reagáltatjuk. A reakció az alkalmazott aldehid szerint különböző sebességgel megy végbe. Katalizátorok, így piperidinacetát vagy más bázisok sói hozzáadása útján a kondenzációs reakciót jelentős mértékben gyorsíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő oldószerekből, így acetonból vagy alkoholokból vagy oldószerkeverékekből, így alkohol-víz elegyéből átkristályosítva tisztíthatók. A reakcióelegyből az oldószer eltávolítása után kapott maradékból az (I) képletű vegyületek sói közvetlenül előállíthatók. Ilyenkor a vegyület tisztítását célszerűen a sóképzés során végezzük. Az (I) képletű bázisoknak sóikká történő átalakítását ismert módon, a bázisok szerves oldószerekben, így alkoholokban, éterben, szénhidrogénben történő feloldása és a megfelelő sav hozzáadása útján végezzük. Savakként valamennyi fiziológiásán ártalmatlan szerves és szervetlein sav, így a halogénhidrogénsavak, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propoinsav, oxálsav, maionsav, adipinsav. borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, stb. alkalmazható. A találmány szerinti eljárás eredménye előre nem volt várható, mivel ismeretes, hogy azok a vegyületek, amelyek reakcióképes metilgyököt taitalmaznak, aromás aldehidekkel sztirol-származékokká kondenzálódnak. Ezért meglepő, hogy a (II) általános képletű vegyületek nem így viselkednek, még abban az esetben sem, ha a (II) és (III) képletű vegyületek ekvimolekulárís mennyiségeit reagáltatjuk, a reakció tehát a reakciópartnerek mólarányától függetlenül megy végbe. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját az alábbi példák közelebbről szemléltetik. 1. példa 10 g l-metil-6,7-dímetoxi-3,4-dihidro-izokinolint és 3,5 g p-klór-benzaldehidet 50 ml benzolban vízelvonószer jelenlétében 6 órán át forralunk. Ezt követően a benzolt vákuumban ledesztilláljuk és a viszkózus sötétzöld maradékot éterrel digeráljuk. 9 g (az elméletinek 69%-a) kristályos anyag válik ki, melynek olvadáspontja 150—153 C°. A terméket acetonból, etilacetátból, vagy etanol-víz 1:1 keverékéből átkristályosíthatjuk. Az átkristályosítást etilacetátbó] végezve halványsárga kristályok alakjában kapjuk az l,3-bisz-[6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolil-(l)]-2-(4-klórfenil)-propánt. O. p. = 157—158 C°. A C31H33CIN2O4 képletű termék analízis ada-20 tai: Számított Talált C 69,84% 69,65% 25 H 6,24% 6,45% N 5,26% 5,33% Az etanolban oldott bázist alkoholos sósavval majd etilacetáttal elegyítjük. Az elegyet lehűtjük és beoltjuk. Az így kapott kristályokat etanolban melegítve feloldjuk, egyenlő térfogatú etil acetáttal elegyítjük és az oldatot forrón szűrjük. Lehűtve halvány zöldes-sárga kristályokat kapunk, amelyek 181—183 C°-on olvadnak (bomlás közben). A C3 i'Hs 9 ClN 2 0 4 • 2HC1 • :2H2 0 • 0,5iC4 H 8 0 2 összetételű termék analízis-adatai: Számított Talált C 57,77% 57,42%, H 6,32% 6,43% Cl 15,51% 15,66% N 4,08% 4,08% 2. példa 10 g l-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolint, 4 g veratrumaldehidet és 50 ml benzolt piperidinacetát katalizátor és vízelvonószer jelenlétében 8 órán át forralunk, majd a benzolt vákuumban ledesztilláljuk. A kezdetben vizkózus, állás közben megdermedő maradékot etilacetátban melegítve feloldjuk és a savas kémhatás eléréséig szerves oldószeres, pl. alkoholos sósavoldattal elegyítjük. Az l,3-bisz-[6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolil-(l)] -2-(3,4-dimetoxif enil)-propán átkristályosítás után 160 C°-tól zsugorodik, olvadáspontja 180—182 C°. A iC33 H 38 N 2 0 6 • 2HC1 • 2h2 0 összetételű termék analízis^adatai: 10 30 50 55 60 2
