159072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a-fenoxialkilpenicillin előállítására
11 159072 12 az alábbi általános képletű N-szubs'ztituált benzamid is képződik: Ar—CONH—R ahol R és Ar jelentése megegyezik a már említett II általános képletű N,N-diacilvegyületnél megadottal, melynek egy része reagálatlan állapotban marad. Ily módon a találmány szerinti eljárással kapott a-fenoxialkilpenicillin (I) a reakció-folyadékban — a reakciókörülményektől függően — vagy szabad;sav, vagy sója alakjában van jelen (például fémsó, mint kálium- vagy nátriumsó vagy tercier szerves aminsó). Az a-fenoxialkilpenicillin ismert módszerrel izolálható a reakcióelegyből. így például extraháljuk a fenoxialkilpenicillint (I) savas (pH 2) közegben nem-hidrofil szerves oldószerekkel, mint amilyen a metil-izobutilketon, etiléter, etilacetát és butilacetát, majd addig mossuk vízzel az extraktumot, míg a mosófolyadék pH— ja semleges lesz, A fenoxialkilpenicillint ezután visszanyerjük oly módon, hogy alkalikus vizes oldattal extraháljuk, vágy semlegesítés útján az oldószerben oldhatatlan kálium- vagy nátriumsót állítunk elő káliumacetát vagy kálium(vagy nátrium)-2-etilhexanát n-butanolos vagy butilacetátos oldata segítségével, vagy pedig oly módon, hogy a vízoldhatatlan sót csapadék alakjában elválasztjuk az alkalikus vizes oldatból, melyből már kivontuk az et-fenoxialkilpenicillirit (I). A vízoldhatatlan sót oly módon is nyerhetjük, hogy egy amint adunk hozzá, például az N,N-dibenziléndiamint. A találmány szerinti eljárásban az acilezési reakció két mellékterméke, az N-szubsztituált benzamid és az N-szubsztítuált a-fenoxialkilamid, valamint a reagálatlan NjN-diacilvegyület (II) a szerves oldószeres fázisban marad, abban az esetben, amikor csak az a-fenoxialkilpenicillint vonjuk ki alkalikus vizes oldat segítségével a nem-hidrofil szerves oldószeres fázisból. Ugyanis a melléktermékek, valamint a reagálatlan vegyületek is oldhatatlanok mind- f=avas, mind alkalikus oldatokban. Ha R—NHa általános képlettel jellemzett amint (mely képletben R jelentése megegyezik az előzőleg említett II általános képlettel jellemzett vegyület azonos jelű szubsztituensével) adunk a szerves oldószeres fázishoz, vagy annak kcncentrátumához, úgy az amin az II általános képletű N,N-diacilvegyülethez kapcsolódik, mely az alkalmazott feleslegből reagálatlan állapotban marad, ily módon N-szubsztituált benzamidot vagy N-szubsztituált fenoxialkilamidot képezve. Az így előállított amidot fel lehet megint használni kiindulási anyagként imidklorid típusú vegyületek képzésére, amelyek szükségesek az előbb említett N,N-rdiacilvegyületekhez (H). A fentiekből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás teljesen új és igen jól alkalmazható módszer az a-fenoxialkilpenicillin (I) előállítására. 5 Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást példákon mutatjuk be, mely példák azonban csak illusztratív és nem korlátozó jellegűek az I és II általános képletű vegyületek előállítására 10 vonatkozólag. 13. példa 15 a-f enoxietilpem cillin előállítása N,N-di-a-fenoxipropionil-p-toluidint alkalmazva 4 ml dimetilformamidhoz 1,08 g (5 millimól) 6-aminopenicillánsavat, 1,40 ml (10 millimól) 20 trietilamint és 3,71 g (10 millimól) olajos N,N-di-a-fenoxipropionil-p-toluidint adunk és szobahőmérsékleten kevertetjük. A szuszpenzió fokozatosan oldatba megy át, a teljes oldás kéthárom óra alatt következik be. A reakció előre-25 haladását a hidroxámsavas módszerrel követtük a szilikagéles vékonyrétegkromatogrammon. A reakció 24 óra múlva majdnem teljesen végbement. 25 ml metil-izobutilketont adunk a reakció-oldathoz, és állandó rázogatás közben N só-30 savval kb. 2-re állítjuk be az alsó vizes elváló réteg pH-ját. Ez az alsó vizes fázis reagálatlan 6-aminopenicillánsavat és trietilamin-felesleget tartalmaz, mindkettőt hidrokloridja alakjában. A felső, szerves oldószeres réteget vízzel mossuk, 35 majd semlegesítésig hozzáadunk 0,5 g N nátriumhidrogénkarbonát-oldatot. E művelet hatására az a-fenoxietilénpenicillin átmegy az alsó vizes fázisba. .. Ehhez a vizes oldathoz hozzáadjuk N,N-dibenziletiléndiamin-diacetát vizes oldatát, miközben az a-fenoxietilpenicillin N,N'-dibenziletiléndiamin-sója alakjában kiválik. A csapadékot leszűrjük, vízzel erősen mossuk és szárítjuk, o.p. „ 97—100 °C. 45 Termelés: 4,12 g (85,0% 6-aminopenicillánsavra számítva). Elemanalízis: (bruttó képlet: (CnHioNiO.s S)2 -C l(i H 2() N 2 ) Számított C: 61,97% H: 6,24% N: 8,67% Talált C: 61,28%, H: 6,20% N: 8,34% 14. példa a-fenoxietilpenicillin előállítása N,N-di-a-fenoxipropionil-p-toluidint alkalmazva A 13. példánál leírt módszert alkalmazzuk azzal a különbséggel, hogy dimetilformamid helyett oldószerként metil-izobutilketont haszná-65 lünk; az a-fenoxietilpenicillint N,N'-dibenzileti-8
