159072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a-fenoxialkilpenicillin előállítására
9 159072 10 N,N-di-a-fenoxi-n-butiríl-n-hexilamin N,N-di-a-fenoxi-n-butiril-ciklohexilamin N-N-di-a-fenoxi-n-butiril-anilin N-N-di-a-fenoxi-n-butiril-p-toluidin N,N-di-a-fenox>i^n-butiril-p-«nizidi,n JM. N-di-a-f enoxi-n-butiril-p-etoxianilin N-N-di-a-fenoxi-n-butiril-y?-feniletilamin Sr.N-di-a-fenoxi-n-butiril-p-metilbenzilamin N,N-di-a-fenoxi-n-butiril-l-naftilamin N,N-di-a-fenoxiizobutiril-n-butilamin N,N-di-a-fenoxiizobutiril~n-hexilamin N,N-di-a-fenoxiizobutiril-anilin N,N-di-a-fenoxiizobutiril-p-toluidin N,N-di-a-fenoxiizobutiril-p-anizidin N,N-di-a-fenoxiizobutiril-p-etoxianilin N-N-di-a-fenoxiizobutiril-yS-feniletilamin N,N-di-a-fenoxiizobutiril-p-metilbenzilamin N,N-di-a-fenoxiizobutiril-l-naftilamin N,N-di-a-fenoxiizobutiril-m-,klóranilin ,N,N-di-a-f enoxiacetil-anilin N-N-di-a-fenoxiacetil-p-toluidin . ,N,N-di-a-fenoxiacitel-p-etoxianilin A találmány szerint eljáráshoz használt II általános képletű N,N-diacil-vegyületek további példáit az alábbi táblázatban foglaltuk össze: R^R2 R Ar H, CH3 -(CH2 ) 2 -CH 3 fenil H, CH3 -(CH2 ):rCH 3 fenil H, CH3 -(CH2 ) 5 • CH:! fenil H, CH3 -(CH.))vCH3 p-tolil H, CH;, -(CH2 ) 3 .CH 3 - 4,6-dinitrof enil H, CH3 -(CH,)5 -CH 3 p-anizidil H, CH3 -(CH2 )5-CH 3 p-etoxifenil H, CH3 benzil p-klórfenil H, CH3 benzil fenil H, CH3 benzil p-anizidil H,,OH3 , benzil p-tolil -H, CH3 • benzil p-klórfenil H, CH3 feniletil fenil H, CH3 feniletil p-tolil H, CH3 feniletil p-anizidil H, CH3 feniletil p-klórfenil H, CH;} feniletil p-nitrofenil H, CH3 fenil m-tolil H, CH, fenil fenil H, CH.., p-tolil fenil H, CH:1 p-anizidil fenil xí, CH.H p-klórfenil fenil XI, CH;{ 3,4-diklórfenil fenil H, CH3 1-naftil fenil fi, CH;, ciklohexil m-Jtolil H, C2H5 -(CH2 ) 5 -CH 3 fenil H, C2H5 feniletil fenil H, C9H5 feniletil p-klórfenil H, C2H5 feniletil p-anizidil H, C2H5 p-tolil fenil H, C2H5 1-naftil fenil H, C2H5 3,4-diklórfenil fenil CH3 , CH 3 feniletil p-klórfenil CH3 , CH 3 feniletil p-tolil CH3 , CH 3 3,4-diklórfenil p-fenilén CH3 , CH 3 p-tolil p-fenilén Amennyiben a fenti N,N-diacilvegyületeket (II) reagáltatjuk 6-aminopenicillánsavval, úgy az I általános képletű a-fenoxipenicillint kapjuk. 5 A fent említett acilezési reakciót az A reakcióegyenlet szemlélteti. Az I, II és III képletekben az Rí, R2 és Ar a már definiált jelentéssel bírnak. 10 Ha a fenti reakcióban az Ar, melynek, mint konjugált rendszernek az a szerepe, hogy stabibilizálja az N,N-diacil-vegyület (II) bilizálja az N,N-diacil-vegyület (II) —OC—N— —CO-tkötését, fenil vagy szubsztituált fenil-cso-15 port, úgy az Ar elekteonvonzó hatása révén szelektív hasadás megy végbe a szaggatott vonal mentén, miközben a kívánt a-fenoxiialkilpenicillin keletkezik (I). 20 A fent említett acilezési reakciót célszerűen a szokásos oldószerek jelenlétében végezzük. Az oldószer kiválasztásánál figyelembe kell venni, hogy az egyrészt ne befolyásolja a reakciót ellenkező irányban, másrészt legyen képes olda-25 ni mind a II általános képletű N,N-diacil vegyületeket, mint a 6-aminopenicillánsavat. A szerves oldószerek közül például á következők alkalmasak: dimetilformamid, tetrahidrofurán, dioxán és metilizobutil-keton. 30 A ő-aminopenicillánsav a reakcióhoz szabad sav. alakjában is használható, de jobb eredményeket érünk el, ha sója alakjában alkalmazzuk. Ez a só lehet fémsó, például kálium- vagy 35 nátriumsó, de lehet tercier szerves aminsó is, például trietilamin-, piridin-, dimetilanilin-só. Különösen jó eredményeket lehet elérni, ha a 6-aminopenicillánsav tercier szerves bázissal képezett sóját használjuk. Ezesetben a 6-amino-40 penicillánsav tercier szerves aminsóját nem kell izolálni, hanem oldat vagy szuszpenzió alakjában alkalmazható, amikor is a 6-aminopenicillánsavat és tercier szerves amin-sóját alkalmas oldószerben oldjuk. 45 Ami a kvantitatív arányokat illeti, előnyös az említett amint a 6-aminopenicillánsavhoz viszonyítva egy-kétszeres feleslegben használni. 50 Ha a 6-aminopenicillánsavat fémsója alakjában alkalmazzuk, úgy kis mennyiségű vizet is adhatunk az oldószerhez. A víz ugyanis elősegítheti a 6-aminopenicillánsavas fémsó oldódását, aminek következtében meggyorsul a fent .. említett acilezési reakció. A fenti acilezési reakcióban alkalmazott vegyületek kvantitatív arányait tekintve, ajánlatos az .N,N-diacil-vegyületet (II) 1,5—2 mólnyi feleslegben alkalmazni a 6-aminopenicillánsav vagy sójához képest. Az ct-fenoxialkilpenicilliritermelés ugyanis csökkenő irányzatot mutat, ha a vegyületeket azonos mólarányban használjuk. A; fenti acilezési reakciónál, melynek főtér mé-65 ke az á-fenoxialkilpenicillin, melléktermékként 5
