159057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
Jl 159057 •8 célra alkalmazhatjuk a diciklohexil-karbodiimidet vagy a. diizopropil-karbodiimidet. A reakciót valamely poláros oldószer' jelenlétében valósítjuk meg, így valamely nitroalkán, például nitrometán, valamely diszubsztituált amin, valamely szulfoxid vagy aceton, esetleg acetonitril jelenlétében dolgozunk. A reakcióelegyben jelen, van valamely tercier amin is, így piridin, kollidin, valamely dialkilanilin; jelen lehet még a reakciónál valamely további oldószer, így diKlórmetán vagy kloroform is. — A X. általános képletű DL-6H,7H-cisz-7-tritilamino-3R|-amino-metil-cef-3-em-4-karbonsav-jz-laktámból a tritil-csoportot valamely savas kémhatású szerrel távolítjuk el, így valamely ásványi vagy szerves savval, például sósavval, hidrögénfluoriddal, ecetsavval vagy tifluórécetsavval. A reakciót valamely szerves oldószerben, így nitrometánban, kloroformban, diklórmetánban, vagy metanolban valósíthatjuk meg. — Az I. általános képletű DL-6H,7H-cisz-7--amino-3-R|-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav y-laktámját valamely optikailag aktív szerves karbonsavval vagy szulfonsavval rezolválhatjuk. Erre a célra például borkősavat, dibenzilborkősavat, kámforszulfonsavat vagy glutaminsavat alkalmazhatunk. A rezolválás során kapott sót valamely szervetlen bázissal bonthatjuk meg, így nátrium- vagy káliumhidroxiddal, alkalmazhatunk azonban erre a célra szerves bázisokat is, így tercier aminokat, például trietilamint. Az alábbi példák a találmány lényegét az oltalmi kör korlátozása nélkül világítják meg. 1. példa DL—6H,7H-ciszi-7-amino-3-aminometil-cef-3--em-4-tkarbonsav-y-laktámjának előállítása. (I. általános képletű vegyület, Rí—H—) A) lépés: /5-alanin-benzilészter p-toluolszulfonsavas sója. (III. általános képletű vegyület, Rí=H-, X=p-toluolszulf onil-csoport) A reakcióban képződő, az oldószerrel azeotrópot képező víz elválasztására szolgáló berendezéssel felszerelt készülékben 5 órán keresztül az alábbi elegyet forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett: -/?-alanin 89 g p-toluolszulf onsav-monohidrát 210 g benzilalkohol 450 ml széntetraklorid 500 ml Az 5 órás forralás alatt körülbelül 45 ml vizet választunk el. A fenti idő elteltével a reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd az elegyet lehűtjük és a képződött terméket éterben kristályosítjuk. Az elegyet jeges fürdőn behűtjük, a kivált kristályokat leszívatjuk: ilyen módón 350 g kristályos anyagot kapunk, óp. 142 C°. (kvantitatív termelés) A kapott anyag azonos á Noboü' Yzumiya: és mtsái által leírt termékkel. (Nippon Kagaku Zasshi, 78, 662, 1957). B) lépés: 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsavas benzilészter (IV. általános képletű vegyület, Rí =H-) 225 g nátrium-tercier-butilátot beadagolunk 900 ml vízmentes benzolba, majd az elegyet jég-metanol fürdőn hűtve 351 g /?-alanin-bénzilészter-p-toluolszulfonsavas sót adagolunk az elegybe, úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 30 C° fölé. 300 g benziloxalátot 600 ml forró benzolban feloldunk, a kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a gyengén savanyú oldatot 0,4 ml trietilaminnal közömbösítjük. Az így előállított oldatot a fentiekben készített elegyhez adjuk. Az adagolás közben az elegyet fürdővel hűtjük. Ezután szobahőfokra melegítjük, majd 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forralás után az elegyről a benzolt vákuumban ledesztilláljuk, és a következő oldatokat adjuk hozzá sorban: először 15 ml ecetsavat tartalmazó 2 1 vizet, majd 1,5 1 izopropilétert, végül pedig 110 ml tömény sósavat (míg az elegy pH-ja 1 nem lesz). Ezután az elegyet kevertetés közben 2,5 órán keresztül jéggel hűtjük. A kivált anyagot leszívatjuk vízzel, majd izopropiléterrel mossuk, végül átkristályosítás céljából dimetilformamidban oldjuk és vízzel kicsapjuk. Ilyen módón 130,5 g terméket kapunk, op. 186 C°. (56%-os termelés). A kapott anyag oldható alkoholokban, éterben és acetonban, oldhatatlan benzolban és vízben. Elemzés: CnHjtO/.N = 233,24 Számított: C% 61,8 H% 4,76 N% 6,01 Talált: 62 5,1 6,3 Infravörös spektrum: Két maximum a karbonil-sáv tartományában: 1729 és 1693 cm~J -mél. Abszorpció az asszociált OH/NH tartományban. A spektrumban a monaszubsztituált aromás rész is jelentkezik. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le. C) lépés: 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsav (IV.) általános képletű vegyület, Ri=H— a) A hidrogénező katalizátor előállítása 10 15 20 25 30 35 40 45 DU 55 60 4
