159057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
159057 10 0,8 g csontszén 4 ml 2%r-os vizes palládiumklorid-oldatban készült szuszpenzióját hidrogénatmoszférában rázatjuk. Ha a katalizátor telítődött hidrogénnel, levegő kizárása melett leszívatjuk, és vízmentesen dimetilformamiddal többször átöblítjük. b) Hidrogénezés 9,32 g 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsav-benzilésztert 50 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk, majd az oldathoz hozzáadjuk az a) lépésben készített katalizátort. Ezután az elegyhez hidrogént vezetünk, majd hidrogén-atmoszférában rázatjuk. A rázassál egyidőben a készüléket hűtjük, hogy a hőmérséklet jelentős emelkedését megakadályozzuk. A hidrogénezés befejeztével az elegyből a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 500 ml izopropilétert adunk, a kivált csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Ilyen módon 4,618 g terméket kapunk, melyet minden tisztítás nélkül használhatunk a szintézis további lépéseinél. (96%-os termelés) Elemzési célokra úgy készítünk mintát, hogy az anyagot 6 térfogat dimetilszulfoxid és 4 térfogat metanol elegyében oldjuk. A kapott oldatot szűrjük és 4 térfogat metanolt adunk hozzá. Fehér csapadék képződik, ezt leszívatjuk és megszárítjuk. A tisztítási lépés termelése: 60%. A kapott anyag fehér kristályos termék, mely dekarboxileződés miatt csak kevéssé stabilis. Oldódik dimetilszulfoxidban és dimetilformamidban, oldhatatlan izopropiléterben és vízben. Infravörös spektrum, (nujolban) Abszorpció az asszociált OH/NH tartományban. Összetett erős abszorpció a karboxilnsávok területén: minimum 1708 cm"j -nél, maximum 1677 cm_1 -nél. Elemzés: C3H5O4N Számított: C" 0 41,69 H% 3.52 N% 9,79 Talált: C% 41,7 H% 3,8 N% 9,9 Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le. D) lépés: 2,3-dioxo-4-morfolino-metil-pirrolidin-klórhidrát. (V.) általános képletű vegyület, R> és R"=-CH2CH2-0-CH 2 -; R t =H— 8,71 g morfolint tömény sósavval semlegesítünk, majd 50 ml vízbe adagolunk. Az így kapott morfolin-klórhidrát-oldat 10 ml-éhez 2 csepp sósavat, majd 2 ml 30lü / 0 -os formaldehid-oldatot, végül 2,83 g 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsavat adunk. A reakcióelegyet ezután 30 órán keresztül 60—65 C°-on kevertetjük, majd szárazra pároljuk, s a maracTékot metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,986 g terméket kapunk, melyet minden további művelet nélkül közvetlenül felhasználhatunk a következő szintézis-lépésnél. Elemzési minta készítése céljából az anyagot 1 térfogatnyi forró vízben oldjuk, majd az oldathoz 3 térfogatnyi etanolt adunk. Az elegyet jéggel lehűtjük; ekkor 80%-os termeléssel fehér kristályos anyag válik ki, mely etanolban és éterben kevéssé oldható, vízben oldódik. 5 Elemzés: C9H1 503N 2 Cl=i234,7 Számított: C% 46,07 H% 6,44 N0 / 0 11,94 CI% 15,11 Talált: C% 45,8 H% 6,4 N% 11,8 01% 15,2 IQ Infravörös spektrum: (nujolban) Abszorpciós sávok 3210 cm~'-nál és 3,6—4,1 ß között. 15 A karbonil-sávok tartományában igg^ triplett: 1711 cm-1 1691 cm-Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet 20 az eddigiekben nem írták le az irodalomban. A 2,3-dioxo-4-morfolino-metil-pirrolidiri-klórhidrátot 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsav-benzilészterből a közbenső szabad sav elkülönítése nél-25 kül az alábbiak szerint állíthatjuk elő. 30,33 g 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonisav-benzilésztert 300 ml 10% vizet tartalmazó dioxánba adagolunk, majd az anyag oldására az elegyet enyhén melegítjük. Ezután az elegyhez 3 g csont -"0 „szenet és l.ml 20%-os vizes' palládiumklorid-oldatot adagolunk, és hidrogén atmoszférában erőteljesen rázatjuk. Az anyag 1 óra 40 perc alatt 2700 ml hidrogént nyel el (elméleti érték: 2912 ml). 35 A fenti idő elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, nitrogénnel átfúvatjuk, majd az alábbi összetételű elegy 130 ml-ét adjuk hozzá: *® morfolin víz 43,5 g 100 ml tömény sósavoldat 40 ml normál sósavoldat 15 ml formaldehid 50 ml 45 vízzel 500 ml össztérfogatra feltöltve. A reakcióelegyet a továbbiakban 50 C° körüli hőmérsékleten melegítjük. 1 óra alatt az elegy-50 bői 2325 ml széndioxid-gáz távozik el. Elméletileg annyi gáznak kell eltávoznia az elegyből, mint amennyi hidrogént abszorbeált az elegy a reakció kezdetén. Űgy járunk el tehát a leghelyesebben, ha megvárjuk, míg 2700 ml széndi-55 oxid fejlődik az elegyben. Ezután az elegyet néhány percig még enyhén kevertetjük, majd szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot minden további művelet nélkül használhatjuk a következő szintézis-lépésnél. Az elemzési célokra használt mintát úgy állítjuk elő, hogy az anyagot etanolban felszuszpendáljuk, éterrel leöblítjük, végül megszárítjuk. Ilyen módon 63,5%-os termeléssel kapjuk a fen-65 tiekben leírt anyagot. 5
