159057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
169057 5 6 2. AIX' általános képletű 2n(űí-barboxi-«»-tritiÍ-Ämino-metil)-5Rijaminometil-2,3Hd)ihidro-il,3--tiazin-4-karbonsav-j'-laktám eritro módosulatának treo módosulattá történő átalakítása lúgos kémhatású szerrel. Ezzel az eljárással a természetes eredetű cefalosporinnak megfelelő szerkezetű terméket kapunk. Mint az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként ß-alanint alkalmazunk. Ha olyan végterméket kívánunk előállítani, melynél az öttagú heterogyűrű nitrogénje szubsztitualva van (R| nem hidrogén), akkor a nitrogénen megfelelően szubsztituált ß-alaninbol kell kiindulni. Lehetséges azonban az is, hogy a szóban forgó szubsztituciós lépést a szintézis végén hajtsuk végre, azaz akkor, mikor az I. általános képletű vegyületet már előállítottuk. A találmány egy előnyös kivitelezési módjánál — melyet minden korlátozó értelem nélkül ismertetünk — a találmány szerinti eljárást az alábbi feltételek között valósíthatjuk meg: — A benzilialkoholt a II. általános képletű kiindulási termékkel valamilyen szulfonsav jelenlétében, így például p-toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk, vagy pedig valamely ásványi sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében hozzuk reakcióba. — A III. áltlános képletű észter-sót valamely lúgos kémhatású szer jelenlétében kondenzáltatjuk az alkil- vagy aralkil-oxaláttal. Lúgos kémhatású szerként például kálium-vagy nátrium-tercíer-butilátot, esetleg kálium- vagy nátriumbenzilátot alkalmazhatunk. Oxalátként célszerűen benzil- vagy etil-oxalát használható. — Az enol-formájú IV. általános képletű 2,3--dioxo-pirrolidin-4-karbonsav-benzilészter hidrogenolizisét palládiumot platinát tartalmazó hidrogénező katalizátor jelenlétében végezzük. — A hidrogén ölízis termékének aminometilezését sósavas közegben végezzük formaldehiddel és a kívánt amin sósavas sójával. Aminokra példaképpen a morfolint, pirrolidint, dimetilamint, dietilamint, stb. említhetjük meg. — Az aminometilézés termékének amino-csoportját valamely alkálifém tiokarbonsavas sójának jelenlétében valamely tiokarbonsavval cseréljük le tioacil-csoportra; erre a célra tiokarbonsavként például tioecetsavat vagy tiopropionsavat használhatunk. Tiosay-sóként a megfelelő nátrium^ vagy káliumsó alkalmazható. Ilyen módon a reakcióban a VI. általános képletű 2,3--dioxo-4-acil-tiornetil-pirrolidint kapjuk. —• A VI. általános képletű 2,3-dioxo~4-acil-4iometil-pirrolidin tiol-csoportját valamely savas kémhatású szer jelenlétében metanolízissel szabadítjuk fel, s ilymódon a VI' általános képletű merkaptánt kapjuk. Savas kémhatású szerként alkalmazható valamely ásványi sav, így sósav vagy kénsav, vagy valamely szulfonsav, így p-toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav. — A VI' általános képletű merkaptánt tartalmazó metanolos reakcióelegyet alacsony hőmérsékleten semlegesítjük, majd hozzáadjuk a VII. általános képletű enaminhoz, például ftálimino-malonaldehid-enamin-tercier-butilészterhez. Ezután a metanolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot vízmentes benzollal elegyítjük. A reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett forraljuk, s a képződött vizet kívánság szerint azeotróp desztillációval eltávolítjuk. Ilyen módon a VIII. általános képletű tiazint állíthatjuk elő. Az ismertetett feltételek között a szóbanforgó tiazih lényegileg eritro-formában keletkezik. —A VIII általános képletű 2-(R-oxi-karbonil-ftalimido)-metil-5Ri-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-y-laktám (Y = ftálimido-) ftálodl-csoportját valamely szerves oldószer jelenlétében hidrazinolízissel távolítjuk el. Szerves oldószerként valamely diszubsztituált amidot — így dimetilformamidot — vagy valamely gyűrűs étert, így dioxánt alkalmazhatunk. — A VIIF általános képletű 2-(R-oxi-karbonil-aminometil)-5R| -armnometil-2,3-dihidro-l ,3--tiazin-4-kar bonsav y-laktámjának észterezett karboxil-csoportját valamely savas kémhatású anyaggal szabadítják fel, így valamely ásványi vagy szerves savval, például sósavval, brómhidrogénnel, p-toluolszulfonsavval, brómhidrogén és ecetsav elegyével, vagy trifluorecetsavval. A reakciót valamely szerves oldószerben valósítjuk meg, így benzolban, toluolban, éterben, dioxánban, nitrometánlban, vagy- valamely többszörösen halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklórmetánban. —- A IX. általános képletű 2-(a-karbóxi^a-aminametüJ^SRi-íamiinomietil^jS^dihiídro-ljS-tiiaziin-4-Jkarbonsav-:y-laktám 2HGí:^amino!m etil-csoportjának tritilezését valamely bázisos kémhatású szer — például trietilamin — jelenlétében trit.ilkloriddal hajtjuk végre. — A IX' általános képletű 2~(a-kariboxi-(a-tritilamino-metil)-5Ri->aminometil-2,3-dihidro-4,3~ tiazin-4-karbonsav y-laktámja eritro-formáját treo módosulattá valamely lúgos kémhatású szer jelenlétében alakítjuk át. Ilyen célra például alkohol — így metanol vagy etanol —- jelenlétében valamely alkáli-fémhidroxidot alkalmazhatunk, például nátrium- vagy litiumhidroxidot. — A IX' általános képletű treo módosulatú 2-(a-karboxMa-iMtilHamlinometi^-SRi-amlinamétiil-2,i3; ndihidro-l,3-tiazin-4-ikar i bonsav y-laktámjának gyűrűzárását valamely dialkil- vagy dicikloalkilkarbodiimid segítségévél hajtjuk végre. Ilyen 10 15 20 25 30 3S 40 45 50 55 60 3
