159057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

159057 3 4 A szóbanforgó származékot Mannich-reakcióval aminometilezve az V. általános képletű 2,3--dioxo-4-(R',R")-'aminometil-pirrolidint állíthatjuk elő. A képletben R' és R" külön-külön valamely alkil- vagy aralkü-csoportot jelenthetnek, vagy jelentésük együttesen valamely heterociklusos csoport lehet. Az V. általános képletű vegyületben az R' / —N \ R" képletű szubsztituált amin-csoportot tioacil-csoporttal helyettesítve a VI. általános képletű 2,3--dioxo-4-acil-tiometil-pirrolidint kapjuk. A képletben Ac valamely acil-csoportot jelent. Ha a tiol-csoportot savas alkoholízissel felszabadítjuk, a VF általános képletű merkaptánhoz jutunk. Ezt a vegyületet a VII. általános képletű enaminnal kondenzáltaivá a VIII. általános képletű 2-(R-oxi-karbonil-Y-metil)-5-Ri-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-y-laktámját kapjuk. A képletben R valamely kis szénatomszámú alkil- vagy aralkil-csoportot jelent, Y valamely imido- vagy acilamino-csoportot jelent, mely utóbbi acil-csoport valamely rövid szénláncú szerves karbonsav savmaradéka lehet. A VIII. általános képletű vegyület treo- vagy ei itrof ormában fordulhat elő, vagy a fenti izomérek keverékeinek alakjában. Ha az Y imidovagy acilamino-csoportot hidrazinolízissel, savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítjuk, akkor a megfelelő y-laktám amincHSzármazékát kapjuk. (VIII' általános képletű vegyület). Ez az anyag szintén treo- és eritro-formában létezhet. Ha a szóbanforgó vegyület karboxil-csoportját valamely savas kémhatású szerrel felszabadítjuk, akkor a IX. általános képletű 2-(a-karboxi-^a-aminometil)-5-R|-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav y-laktámját kapjuk. Ez a vegyület treo és eritro módosulatban létezhet. Az anyagot tritilező szerrel kezelve a IX' általános képletű 2-(a-karboxi-a-tritil-aminometil)-5-Ri-aminometil-2,3-dihidro-l ,3-tiazin-4--karbonsav-j'-laktámot kapjuk. A IX'általános képletű vegyület treo- vagy eritroformában fordulhat elő. A vegyületet valamely lúgos kémhatású szerrel kezelve az eritro módosulatot treová alakíthatjuk át. A treo izoméren valamely dialkil- vagy dicikloalkil-karbodiimiddel poláris odószer és tercieramin jelenlétében gyűrűzárást hajtunk végre, s ilyen módon a X. általános képletű DL—6H,7H-cisz-7-tritilamiino-3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-7--laktámot kapjuk. Ezt az anyagot valamely savas kémhatású szerrel reagáltatva az amino-csoportrólá tritil-csoportot eltávolíthatjuk. Ekkor az I. általános képletű DL—6H,7H-cisz-7-amino-3-Ri-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktámot kapjuk. Az I. általános képletű vegyületet kívánság szerint rezerválhatjuk valamely ' optikailag aktív szerves karbonsavval, vagy szxilfonsavval, majd a keresett optikailag aktív származékot elkülöníthetjük. ; Meg kell említenünk, hogy a VIII, VIII', IX és IX' vegyületek két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, s így treo- és eritro-formában létezhetnek. Az izomereket a kísérleti munka során ki is mutattuk. A kísérleti feltételektől függően lehetséges azonban a treo/eritro arányt változtatni, sőt az is lehetséges, hogy túlnyomórészt vagy gyakorlatilag kizárólag csak az egyik izomért kapjuk meg. Így például a VIII. általános képletű vegyület előállítása során bizonyos feltételek mellett kizárólag az eritro izomért kapjuk. Azt is megfigyeltük, hogy a VIII- vegyület eritro izomérjét átalakíthatjuk VIII' vegyület treo- és eritro módosulatának keverékévé. s így tehát ahhoz, hogy a VIII. általános képletű vegyületet a VIII' és IX. közbenső termékeken keresztül átalakítsuk a IX' képletű anyaggá nem szükséges, hogy minden egyes reakciólépésben elkülönítsük a tiszta izomereket, hanem felhasználhatjuk a két izomer keverékét is. A természetes cefalosporinnak és származékainak megfelelő 6H,7H-cisz konfigurációjú X. általános képletű vegyületet gyűrűzárással azonban csak a IV. általános képletű anyag egyik izomérjéből, a treo módosulatból állíthatjuk elő. Ennélfogva a IX' általános képletű vegyületet legalább részben treo izomer formájában kell előállítanunk. Azt tapasztaltuk, hogy a kísérleti feltételektől függetlenül mindig keletkezik treo izomer. Másrészt viszont kimutattuk, hogy a IX' általános képletű vegyület eritro módosulatát átalakíthatjuk a megfelelő treo-formává. Ez az átalakítás a találmány szerinti eljárás egyik lényeges része. Az I. általános képletű cefalosporin-származékok fent ismertetett találmány szerinti előállítási módja két jelentős, nem nyilvánvaló. lépést tartalmaz: 1. Az enol-formájú IV. általános képletű 2,3--dioxo-pirrolidin-4-karbonsav-benzilészter hidrogenolízise, a 2,3 helyzetű kettőskötés katalitikus hidrogénezése nélkül, majd ezt követőleg dekarboxilezés aminometilezési körülmények között. Meg kell jegyeznünk, hogy abban a speciális esetben, ha Ri=H—, az aktív — tehát alkilezhető — metilén-csoport kialakulása szempontjából kedvező 4-es helyzetű karboxil-csoport eliminációját az eddigiekben nem sikerült megvalósítani a heterociklusos lánc szakadása nélkül. [Vö. SOUTHWICK és mtsai, J. Org 21. 1086 (1956)]. 10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 2