159050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(rövidszénláncú-(alkil-3-)-rövidszénláncú-Alkil(-4-fenil-3- vagy -4-ciklohexénkarbonsav-származékok előállítására
159050 15 16 sok segítségével a példaként nem közölt vegyületeket is elő tudja állítani. Mint az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek orális vagy parenterális adagolás esetén fogamzásgátló hatással és bizonyos fokú ösztrogén hatással rendelkeznek. Az ösztrogén hatást az ösztradiol-standard által kiváltott ösztrogén hatással szokták összehasonlítani. V A vizsgálat során Wistar-törzsbeli nősténypatkányokon könnyű éter-narkózisban kétoldali petefészek-irtást hajtottunk végre. A sebészeti beavatkozás után egy héttel az állatoknak szubkután 2—10 /tg 17-^-ösztradiolt tartalmazó serkentő injekciót adtunk, majd az injektálást követő két napon vaginalis kenetet vettünk az állatoktól. Azokat az állatokat, melyek nem mutattak hüvely elszarusodást még egy hétig megfigyelés alatt tartottuk, majd az injekciót megismételtük. A serkentő injekcióra pozitíven reagáló állatokat egy hétig megfigyelés alatt tartottuk, majd a szezámolajban levő vizsgálati anyagot egy adagban szubkután injekció formájában beadtuk az állatnak. Ezután az ösztrogén hatás (hüvelyi szarusodás) időtartamának megállapítására naponta vettünk vaginalis keneteket az állatoktól, és megállapítottuk a serkentő injekcióra vonatkoztatott hüvelyi szarusodás mértékét. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhányra vonatkozóan végzett vizsgálatok eredményét az I. táblázatban tüntettük fel. A táblázat adataiból látható, hogy a szóbanforgó vegyületek jelentős ösztrogén hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fogamzásgátló hatását parenterális adagolás esetén úgy vizsgáltuk meg, hogy a szezám-olajban levő vizsgálandó anyagot egyszeri adag formájában felnőtt hím patkányokba fecskendeztük be. Az összehasonlító vizsgálat céljaira használt állatok csak szezám-olajat kaptak, A vizsgálat során rendszerint 20 állatból egy csoportot alkottunk. A kezelés napjával kezdődően mindkét fajta csoportba tartozó felnőtt hím patkányokat nőstény patkányokkal együtt helyeztük el, úgy hogy 3 hím patkányra 5 nőstény patkány jutott. A patkányokat hetenként kétszer megvizsgáltuk a vemhesség szemmel látható jeleire vonatkozóan. A vemhes állatokat eltávolítottuk, majd gondoskodtunk, hogy a vemhes állatok kölykedzése biztosítva legyen. A szült kölykök számát és állapotát feljegyeztük.-A készítmény bevétele — az együttélés kezdete — és a fogantatás közt eltelt időt a csoportokra 21 napos átlagos kihordási időt véve számítottuk ki. A hím és nőstény patkányokat 90 napon át, vagy addig tartottuk együtt, míg a nőstények 80%-a vemhes nem lett. 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 65 A példákban ismertetett előállításmódú vegyületek mg/kg-ban kifejezett minimális dózisát, mely a patkányok terméketlenné tételéhez kellett, az I. táblázatban tüntettük fel. Néhány találmány szerinti vegyület, különböző dózis-nagyságoknál a nőstény patkányok kölykedzésére gyakorolt hatását a II. táblázatban tüntettük fel. A vegyületek fogamzásgátló hatásának megállapításánál elsősorban azt vizsgáljuk, hogy a vegyület rendelkezik-e a szaporodást csökkentő hatással. Azt azonban a szóbanforgó vizsgálat nem mutatja meg pontosan, hogy a vegyület milyen módon csökkenti a szaporodást. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antizigóta-hatással rendelkeznek. Zigótának a megtermékenyített petesejtet hívják; az antizigóta-szerek a zigótát még a zigóta méhbe történő beérkezése előtt elpusztítják. A zigóta elpusztításának egy speciális formája az, mely során a szer a zigóta lízisét idézi elő. Annak meghatározására, hogy egy adott vegyület rendelkezik-e antizigóta-hatással, felnőtt hím és nőstény patkányokat addig tartottunk együtt, míg a nősténypatkányok hüvelyében spermát nem találtunk. A sperma megtalálását követő két egymásutáni napon a nősténypaftkányokat átvizsgálandó vegyülettel kezeltük, majd a sperma megtalálástól számított kilencedik napon a patkányokat felboncoltuk és méhüket megvizsgáltuk, hogy a fogamzásnak van-e nyoma. A fogamzás hiánya antizigóta hatásra utalt. Az összehasonlító patkánycsoportot hasonlóan kezeltük, azzal a kivétellel, hogy a vizsgálandó vegyületet nem adtuk be nekik. Az I. táblázatban feltüntettük néhány találmány szerinti eljárással előállítható vegyületre az aníizigóta-hatás kiváltásához szükséges mini-40 malis dózist. I. táblázat (I) általános képletű vegyület, ahol R" = —CHjj és R'" = —C2H 5 Példa R R' 1 H 2 H 3 H 4 H 5 H 6 H 7 H 8 H 9 H 0 H —CH2CHOHCH9OH 4 1-adamantil 4 -CH(C6 H 5 ) 2 4 ciklopentil 4 —CioHai- 4 (2-metil-3-etil-4--fenil-4-ciklohexenil-l)-metil- 4 1-adamantil 4 1-metil-adamantil 4 —CH2 C 6 H 5 4 CEh . 4 ! • —CH(CH2 ) 16 CH;. 8
