159036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok előállítására
11 159036 12 sárga tűkristályok alakjában 5-nitro-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 240—241 C°. Ha a fenti eljárásban 2-(4'-tiazolii)-benzimidazol helyett ekvimoláris mennyiségben a következő benzimiidazolokat használjuk, akkor szintén a megfelelő 5-nitro-származékok állíthatók elő: 2-[3'-(l',2',5'^tiadiazolil)]-benzimidazol 2-[4'-(r,2',3'-tiadiazolil)]-benzimidazol 2-t2'-(l',3',4'-itiadiazolíl)]-benzimidazol 2-(r-pirazolil)-J benzimidazal 2-(2'-metil-4'-tiazolil)-benzimidazol 2-(2%oxazolil)-benzimidazol 2-(2'^tiazolil)-benzimidazol. A leírt nitrálási módszer igen előnyös azoknál a kiindulóanyagoknál is, amelyekben a heteroaril-szubsztituens a molekula 2-helyzetében nem nitrálódik könnyen. Ha azonban a 2--helyzetű szubsztituens nitrálódása a benzimidazolgyűrű 5-helyzetével együtt végbemegy, akkor a 2-Ri-5-amino^benzimidazolok előállítására alternatív szintézis módszert használunk, amelynek során o-amino-p-nitroanilint nitrobenzol vagy réz(II)-diacetát jelenlétében valamely heteroaril-aldehiddel reagáltatunk. B) 5-nitro-2-(2'-furil)-benzimidazol 3 g o-amino-p-nitroanilint 10 ml nitrobenzolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,2 g 2-furfuirilaldehidet adunk 3 ml etanolban. A képződött keveréket szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lassan 210 C°-ra felmelegítjük, ahol 1 percig tartjuk. A melegítés közben a metanolt elpárologni hagyjuk. A keveréket ezután kb. 5 C°-ra lehűtjük, így az 5--nitro-2-1 (2'-furil)-benzimidazol kikristályosodik, amely ismert módszerekkel izolálható^\A vegyület olvadáspontja 224 C°. C) 5-nitro-2-(2'-pi irril)-benzimidazol 54,0 g o^amino-p-nitroanilint és 160 g réz(Il)-diacetátot összesen 1 liter metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 43,2 g pirrol-2^aldehidet adunk metanolban. A kapott keveréket visszafolyató hűtő alatt 2 óra hoszszat melegítjük. Melegítés után szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált rézkomplexet szűréssel eltávolítjuk, etanolban szuszpendáljuk, majd kénhidrogéngázzal kezeljük, amikoiris 5-nitro-2-(2'-pirr!Íl)-benzimidazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 259—260 C°. Ha a fenti reakcióban pirrol-2-aldehid helyett ekvimoláris mennyiségű tiofén-2^aldehidet használunk, akkor az 5-nitro-2-(2'-tienil)-benzimidazolt kapjuk. 5-amino-benzimidazolok előállítása 5-amino-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 141 g 5-nitro-2-(4'-tiazolil)-benziimidazolt 4 liter vízmentes etanolban szuszpendálunk, majd 22 g 5%-os aktívszénre felvitt 'palládiumkatalizátor jelenlétében 24 C°-on ős 3,15 atm nyomáson hidrogénnel redukálunk. Az elméleti mennyiségű hidrogén kb. 5 1/2 óra leforgása alatt abszorbeálódik. A redukció befejezése után a katalizátort kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. A csaknem szárazra párolt maradékból a szilárd terméket kiszűrjük, éterrel mossuk, amikoris sárga szilárd termék alakjában 5-amino-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolhoz jutunk. Ezt vízmentes etanolban i feloldjuk és hexán hozzáadásával átkristályosítjuk. A teljesen tiszta termék olvadáspontja 232—233 C°. Ha az előbbi műveletben 5-nitro-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol helyett ekvimoláris mennyiségben 5-nitro-2-Ri-benzimidazolokat használunk kiindulóanyagként, akkor a megfelelő 5--amino-2-Ri-benzimidazolok állíthatók elő. Az előbbiekben ismertetett 2-R|-5-amino-benzimidazolok előállítására irányuló módszerek nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe, jóllehet a 2-Rj -benzimidazoloknak a 2--Ri-S-nitrobenzimidazollá történő szelektív nitrálása, majd a nitro-származékok 2-Rj-5-aminobenzimidazollá történő redukciója a technika adott állása alapján nem vált ismeretessé. A találmány szerinti eljárásban második reakciókomponensként használt halogénszénsiavészterek, halogéntioszénsavészterek és acilhalogenidek jórésze ismert vegyület, a szakirodalomból nem ismert vegyületek pedig önmagában ismert eljárásokkal készíthetők. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák kapcsán részletesen ismertetjük. 1. példa: 5-metoxikarbonilamáno-2-(4'-tiazolil)benzimidazol 2,16 g 5-amino-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt 7,5 ml piridinben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 1 g (0,815 ml) me-50 tilklórszénsavésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet még 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és víz keverékével a nyers terméket kicsapjuk. Az így előállított szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mos-55 suk, így 5-metoxi^kar:bonilamino.-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 225—226 C°. A nyers terméket metanolban feloldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, majd csaknem szárazra bepároljuk. A ma-60 radékból 5~metoxikarbonilamino-2-(4'-'tiazolil)-benzimidazol kikristályosodik, a kristályokat kiszűrjük és vákuumban 65 C°-on 2 óra hoszszat szárítjuk. Az előállított tiszta termék olfib vadáspontja 237—239 C°. 6
