159036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok előállítására

159036 9 10 réktől, majd a tiszta terméket akként állítjuk elő, hogy a kloroformos kivonatot szilikagél felhasználásával kiromatograf áljuk. Az 1-helyzetben valamely alkoxikarboTiilgyököt tartalmazó, találmány szerinti benzimidazolok a megfelelő benzimidazolokból állíthatók elő, ha azokat valamely alkilhalogénszénsavészterrel, előnyösen klórszénsavészterrel kezeljük. Ez a reakció teljesen azonos módszerrel végezhető, mint az 5^karhamát-származék előállítása. A benzimidazol-gyök tautomer jellege folytán az előző műveletekben kevés 1,6--diszubisztituált banzimidazol is képződik. Mint a bevezetőben megállapítottuk, az (I) általános képletű vegyületek jelentős anthelmintikus hatással rendelkeznek. A helminthiaf sis néven ismert betegség vagy betegségcsoport annak tulajdonítható, hogy az állati szervezet parazita íbélférgekkel ifertőződik. A helminthiasis rendkívül komoly gazdasági problémát okoz házi állatok, mint sertés, birka, szarvasmarha, kecske, kutya és baromfik tenyésztésében. A , bélférgek közül a nematód csoporthoz tartozók kiterjedt és rendszerint komoly fertőzést okoznak különböző állatfajtáknál. Az állatokat fertőző legelterjedtebb nemiatód-fajták közül a következőket említjük: Baemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Asoaris, Capillaris, Heterakis, Ancylostoma. Ezek közül egyesek, mint Trichostrongylus, Nematodilus és Cooperia főként a béltraktusfc, míg másak, mint pl. a Haemonchus és Ositertagia pedig főként a gyomrot támadják meg. A helminthiasis által okozott fertőzés vérszegénységet, rosszul tápláltságot, gyengeséget,-, súlycsökkenést, a béltraktus falán komoly károsodást okoz és ha az állatok gyógykezelést nem kapnak, gyakran elhullással is számolni kell. A találmány szerinti benzimidazoloknak meglepő magas hatékonysága van a bélférgek ellen. Anthelmintikus gyógyszerként felhasználva a hatóanyagokat egységnyi dózisok, mint kapszula, nagy pilula, tabletta vagy folyékony készítmény alakjában perorálisan adagolhatjuk. A folyékony készítmény rendszerint a hatóanyag vizes szuszpenziójáiból vagy diszperziójából áll, amely valamely szuszpendálószert, mint bentonitot és nedvesítőszert vagy hasonló segédanyagokat tartalmaz. A folyékony készítményekben valamely habzásgátlószert is bekeverünk. A kapszula és pilula alakú készítmény a hatóanyagon kívül valamely hordozóanyagot, mint keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot vagy dikalciumfoszfátot is tartalmaz. Ha az anthelmintikus gyógyszert az állati takarmányba bekeverjük, akkor a hatóanyagot bensőségesen diszpergáljuk a takarmányban, vagy a takarmányt a hatóanyaggal bevonjuk, vagy szemcsék alakjában alkalmazzuk, amelyet aztán később keverünk a kész takarmányhoz. A találmány szerinti anthelmintikus készítmények intraruminális, intramuszíkuláris és légcsőn keresztül adagolt injekció alakjában is félihaszniállhatók. Az injekciós készítményeknél a benzimldazolt a folyékony hordozóanyagban feloldjuk vagy diszpergáljuk. A találmány szerinti anthelmintikus szerek felhasználása elsősorban háziállatok, mint birka, szanvasmarha, ló, kutya, sertés és kecske bélféreggel való fertőzésének kezelésére és/vagy a fertőzés megelőzésére alkalmas. Hatékonyan felhasználható azonban más élő állatok helminthiasis-sal való fertőzésének gyógykezelésére is. A hatóanyag optimális adagja természetesen a felhasznált specifikus benzimidazolszármazéktól, a kezelendő állatfajtától, valamint a fertőző bélféreg típusától és mértékétől függ. Jó eredményeket értünk el általában perorális adagolásnál, ha 5—125 mg/kg állattestsúlynak megfelelő dózist használtunk, amelyet vagy egyszerre, vagy több részletben elosztva viszonylag rövid időtartam, mint 1—2 nap alatt felhasználunk. A találmány szerinti vegyületek előnyös származékainak felhasználása esetén a helminthiasis gyógykezelése kiváló eredménnyel megvalósítható, ha pl. egy részletben a háziállatoknak kb. 10—70 mg/kg dózist adagoltunk. A készítmények adagolásának technikája az állatgyógyászati gyakorlatból jól ismert. \ A találmány szerinti eljárások során kiindulóanyagként felhasznált egyes 2-Ri-5-amino-benzimidazolok a szakirodalomból ismeretessé váltak. A szakirodalomból ismertté vált vagy nem ismertetett kiindulóanyagok egyaránt előállíthatók az 5-helyzetben helyettesítetlen 2-Ri-benzimidazolokból •— amelyekben Rt szubsztituens jelentése a fentiekkel megegyezik — ha azokat kénsav jelenlétében salétromsavval reagáltatjuk. Ezzel a módszerrel az 5-helyzet szelektív nitrálódása érhető el, és így a 2-R|-5-nitrobenzim.idazolak állíthatók elő. Ezt a vegyületet aktívszénre felvitt pallládiumikatalizátor jelenlétében katalitikusan hidrogénezzük és így az 5-amino-származékokat képezzük. A felsorolt eljárások egyes részleteit és az alternatív módszeréket az alábbiakban ismertetjük. 5-nitro-benzimidazolok előállítása A) 5-nitro-2-{4'-tiazolil)-benzimidazol •10 g 2-(4'-tiazolil)-benzimidazclt hűtés közben 20 ml koncentrált kénsavban feloldunk. A kénsavas oldathoz hűtés ós keverés közben 4 ml koncentrált salétromsavból és 6 ml koncentrált kénsavból álló' nitrálókeveréket csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 20 és 30 C° között tartjuk. Beadagolás után a reakciókeveréket szobahőmérsékleten további 5 percig keverjük, majd jégre öntjük és ammóniumhidroxiddal éppen meglúgosítjuk. A kivált szilárd 5~nitro-2-(4'-tiazoliil)-benzímidazolt kiszűrjük és vízzel mossuk. A nyersterméket dimetilformamidból átkristályosítjuk. Így halvány-10 15 2<y 25 30 35 40 45 50 55 60 5