159036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok előállítására
159036 tásos anthelmintikus szer. Előnyíben részesítjük azonban a karbamát vagy kaAonilamino-típusúakat (vagyis, amelyekben X szubsztituens oxigénatomot jelent). A legelőnyösebbek azok a származékok, amelyekben X szubsztituens 5 oxigénatoimot, Rx szulbsztituens tiazolilosoportot, R2 és R 3 szuibsztituensek hidrogénatomot, R 4 sziubsztituens metoxd-, etoxi-, izoprapoxi-, benzoil- vagy p-fluorbenzoil-csoportot jelent. Ezek . a kiemelt vegyületeik különösen erős antihelmin- 10 tikus hatást fejtenek ki. Az 5-ihelyzetben karibaimát-típusú szubsztituenst tartalmazó találmány szerinti benzimidazolok könnyen előállíthatók, ha valamely 5--amdno-2-<R1 -benzimidazolt valamely R4iak»gén- 15 hangyasavészterrel vagy -halogéntiohangyasavészterrel — amely képletben R szubsztituens az R4 szubsztituensböl levezethető szénhidrógén-Hgyököt jelent — reagáltatunk. Ha reakciókomponensként R-halogénlbangyasavésztert alkalma- 20 zunk, akkor a képződött benzimidazol 5-helyzetű szuibsztituense a jellemző R—Q—CO—NH-szerkezettel rendelkezik. Az egyszerűség kedvéért ezeket a szuíbsztituenseket a továbbiakban általában szénMdix)génoxÍHkarbondlaimdno-gyö- 25 köknek jelöljük. Ha realkciókomponensként R-4ialogéntiohangyía;sa^észtert használunk, akkor az 5Jhelyzetben levő szulbsztituensre az R—S— -^CO—'NH-íszerkezet jellemző. Ezeket a szubsztituens-típusökat a továbbiakban szénhidrogén- 30 -tiol-karbonilamino-Jgyököknek nevezzük. Az előbbi reakciótípus a megfelelő którhangyasavas vagy klórtioihangyasavasészter felhasználásával kíb. 20—©0 C° közötti hőméfsék- 35 léten valamely szerves oldószeres közegben savmegkötőszer jelenlétében könnyen lefolytatható. A reakció lefolytatásainál oldószerként a piridin bizonyult legelőnyösebbnek, mivel egyben savmegkötőszerként is felhasználható. Ezenkívül $0 azonban egyéb bázisos jellegű oldószerek, mint a pikolinók és lutidtaek is felhasználhatók. Alkalmazásra kerülhetnek semleges kémhatású oldószerek is, ilyen esetben a tenmék savanyú addíciós só alakban izolálható. A képződött 4 g karbamát vízben oldhatatlan, így könnyen elválasztható, ha a reákciókeveréket viszonylag nagymennyiségű vízzel hígítjuk. A szilárd terméket ezután szokásos módszereikkel elkülönítjük és oldószerekből, mint metanol, etanol, aceto- 50 nitril vagy ezek keverékéből atkristályosítjuk. Ha átkristályosító oldószerként rövidszénláncú alkanolt alkalmazunk, akikor egyes vegyületek — főként amelyebben az R4 szubsztituens kisebb molekulasúlyú — alkoholos szolvátok alakja- 55 ban kristályosodnak. Ilyen esetben a szabad vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a képződött szolvátot vákuuimiban kb. 60—90 C° hőmérsékleten megszárítjuk. A fent ismertetett módszerrel előállítható B Q koníkrét vegyületek közül a körvetkezőkét soroljuk fel: 5-metoxikariboni ilamino-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol, 65 S-etoxifcarbonilamino-^J^'-tiazolilJ-Jbenzimidazol, 5-imetiltaolkarbonilanaiino-2-'(l2'-ÍU!ril)-benz-iimidazol, 5 ^etdl'tiolkäirlbonilaimino-2-i(i3 '-tienil) -benzimidazol, 5-p-fluonfenoxik'aHbonilaminoH2-i(4'-tiazoiil)--jbenzimidazol, 5-benziloxikarbonilaimiino^2H(4'-tiazolü)-benzdmidazol, 5Hcik!lop!ropiloxilkarboniliamino^2^(4'-tiazolil)•jbenzimidazol, 5-tiazolil-oxiJkaribonilamino^2H(, 4'-tiazölil)-benzimidazol, 1 5-feniltiokarlboniiaiminoJ2-i(2'^oxiazolil)-!benzimidazol, 5-!fen;oxikarbonilamino-2-j(4'-pirril)-benzimi idazol. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti szénhidirogénoxi-barbonilamino-szátimazékök közvetlenül a tiolszénlhidrogén-karibonilaimino-származékokból állíthatók elő, ha azokat valamely gyengén lúgos katalizátor, mint dibutilónoxid vagy alumíniuimizoproipoxid jelenlétében a kívánt R4 szubsztituensnek megfelelő alkohollal kezeljük. A leírt észter-cserélési technológiával például a következő végtermékek állíthatóik elő: a megfelelő 5-etiltiolkarbonüamino-vegyületekből dibutilónoxid jelenlétében cdklopropanollal az 5-cikloprapoxi^kai1bonilamino-n2H(4'-tiazolil)-benzimiidazol; az SHrnetiPtiolkarbonilamino-ivegyületből alumíniujmizopropoxid jelenlétében fenollal az 5--fenoxikairbonilamino-2j(4'-tiazolil)-lbenziimidazol; a megfelelő 5-fenütiolkaíbonilamino-vegyületből dibutilónoxid jelenlétében benzilalkohollal az 5-ibenzilkarbonilamino^2H(4'-tiazolil)-4be:nzimidazol. Az éiszter^cserélési technológiánál kiindiulóanyagként bármely 5^szénhidrogéntiol-karbonilamino-száranazék felhasználható. Célszerűen azonban (rövidszénláncúj-íalkiiltiol-karbomlaiminojszármazékokat választunk kiindulóanyagként, mint pl. az 5-imetil-iU(|vagy etil)-tiolkar'bonilamino-a-i^'-tiazoli^-ibenzimidazolt. , A reakciót úgy végezzük, hogy a megfelelő S-szénhidrogéntiol-barlbonalamino-ibenzimidazolt a kiviáüiasztott alkoholban valamely katalitikus mennyiségben jelenlevő gyenge bázis jelenlétében vi'sszalfolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció rendszerint kb. 10—24 óra leforgása alatt teljessé tehető, amikoris az 5-^szénhidrogénoxi-karbonilaimino-benziimildazol származékot az oldószer elpárologtatásával izoláljuk. A desztillációs maradékot tetszés szerinti atkristályosítási technikával tisztítjuk. Az 5-Hhelyzetben karbonilamdno-gyököt tartalmazó találmány szerinti vegyületeket hasonlóképpen előállíthatjuk az 5-am, ino-l2.-R 1 ~benzimidazol-származékolkból, ha azokat a megfelelő 3
