159029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazol-származékok előállítására

9 159029 10 vegyületek hatásosak adeno-várasokkal, parainfluenzavírussal és rhinovírusokkal szemben. Magától értetődik, hogy terápiás felhasználásra a találmány szerinti vegyületeket általában gyógyszerészeti kompozíció alakjában adagol- 5 juk, amely lényeges aktív komponensként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti vivőanyagigal együtt. A vivőanyag olyan típusú hígító vagy excipiens lehet, amelyet a használatra kész gyógyszerek előállítása- 10 ra rendszerint alkalmaznak, például laktóz, touirganyaikeményiítő, kukorioakeményítő, talkum, srn&gnéziumsztearát, poliviinlpinrolidon, kenőcs-alapanyag vagy emulgeáló közeg. A készítményt a kívánt beviteli mód szempontijából alkalmas formában szereljük ki, amely az orális bevitel vagy helyi alkalmazás lehet (a leírásban a „helyi" kifejezést valamennyi, az orálás, rektális és injekcióban való beviteltől különböző adagolási mód jelölésére használjuk). A készítményt előnyösen a kívánt beviteli mód szempontjából alkalmas egyedi adagolási egységként szerelhetjük ki. Az adagolási egység így lehet például tabletta, pirula, bevonatos por vagy kapszula orális bevitelre, csepp vagy permet intranazális bevitelre, vagy helyi alkalmazásra megfelelő tartóba — például tubusba vagy tégelybe — töltött steril kenőcs. A belső adagolásra szánt egyes adagolási egységekben az aktív komponens mennyisége olyan, hogy minden gyógyszer-bevételhez egy vagy több egységre legyen szükség. Az adagolási egység például a beviteli mód függvényében 50 mg — 10 g mennyiségű aktív, komponenst tartalmazhat. A találmány szerinti vegyületek előállítását és gyógyszerészeti készítménnyé való kiszerelését a következő részletes példáik mutatják be. 1. példa: „ A 3-i(4-tpiridil)-4^(2^hidroxifenil)-5-etilpirazol és hickokiloridjának előállítása. Egy visszafolyató hűtővel, csepegtetőtölcsérrel és mechanikus keverővel ellátott 20 literes hárammyakű lombikba bemérünk 1455 g (5,30 mól) 2~etíl~3-izomkotiinoilibenzofuránt és 10 1 izopropanolt. 50 A kapott oldatot kevertetjük és lassan hozzáadtunk 447 ml, 1495 ml izopíropanolban oldott 98%-os hidrazinhithiátot. A művelet alatt a reafccióelegy hőmérséklete fokozatosan növekedett, 55 úgyhogy a hdidrazinhidrát-oldat teljes mennyisége hozzáadásának befejeztével S0°-ot ért el. Az oldatot 15 percen át visszafolyiató hűtő alatt tartottuk, majd szobahőmérsékletre hagytuk lehűlni. A képződött Csapadékot centrifugáltuk és 60 500 ml izopropanollal mostuk. Ily módon első frakcióként 1175 g • 3-(4-plridil)-4^(2^hidroxifenü)-5^tilpirazolt kaptunk. 65 Az izopropanolos anyalúgot vákuum alatt bepároltuk, míg új kristályok jelentek meg, amelyeket azután centrifugáltunk és második frakcióként 250 g kívánt terméket kaptunk. Az így előállított 3-i(4-piridil)-4-(2-hidroxifeml)^5-etilpÍ!razol teljes mennyisége 1425 g volt, amely 92y8<y0

K>s kitermelésnek felel meg. Olvadáspontja 2(43—244 C°. Az ezen példa szerinti eljárásban izopropanol helyett használhatunk etanolt vagy metanolt és á végtermék izopropanol helyett etanolból vagy metanolból történő kristályosítással is tisztítható. A hidroklorid előállítására 53 g (0,2 mól) 3--(i4^piridil)-4-i(24iidsroxifen:ü)-i5-etilpirazolt 300 nil izqpropanolfoán szuszpendáltunk. Ehhez hozzáadtunk 20 ml tömény (37i%-os) sósavat és 20 ml desztillált vizet, és a szuszpenziót a pirazol teljes oldódásáig melegítettük. A forró oldatot ezután megszűrtük és a szűrletet lassú kevertetés közben hűlni hagytuk. A képződött hidroklorid-kristályokat kiszűrtük, szűrőn izopropanollal mostuk és vákuumfban szárítottuk. Kitermelés: 51,i8 g (86!%). Olvadáspont: bomlás körülbelül 260 C°-on. Az e példában leírt eljárással azonos módon az alábbi kiindulási vegyületekből a következő vegyületeket állítottuk elő: 2-Metil-i3-izonikotinoiltbe!nzofU'ránból (olvadáspont 80 C°) 3-i(4-piridil)^4-i(2--hidroxifenil)-'5--metupirazolt (olvadáspont 2160 C°). 2-n-Butil^3-izonikotinoilbeinzofuránból (olvadáspont 52 C°) 3-i(4-piridil)-4^(2-lhMroxifenil)-5--n-tmutilpirazolt (olvadáspont 238 C°). 2-n-Propil-i3-izonikotinoiíbenzöfurán;ból (forráspont 145—11150 CQ

/0,O0i5 Hgimm) 3H(4-piridil)-4--'(2-ihidroxifenil)-i5-n-proipilpiiriázolt (olvadáspont 250 C°). 2-Metil^3-izonilkotinoil-i5-imetoxilbenzofuránlból (olvadáspont 45 C°) 3-i(4ipiridil)-J4-í(2^idroxi-i5-metoxifendl)-5-me1álpirazolt (olvadáspont 232 C°). 2-Etil-34zonikotinoil^5-klóribenzofuránból (olvadáspont 9ß C°) 3-t(4-ipiridil)^4-l(2-4hidroxi-5--klórfenil)-5-etilpirazolt (olvadáspont 298 C°). 2jEtil-í34zonikötinoil-45-flnetiilbenzofuránból (a hidroklorid olvadáspontja 170 C° bomlás közben) 3H(4Hpiridil)-i4-i(2-!hddroxi-i5-'metiilfenil)-5--etilpirazolt, olvadáspont 276 C°). 2^Etil-34zonikotinoil^54brőm!benzofuiráriból (olvadáspont 90 C°) 3-J(4-tpiiriidiil)-4-(2-^hidroxi-5-4jrómfeml)-5^tupi

irazolt (olvadáspont 290 C°). 2-Izoipropil-í

3-izionikotÍ!noil!benzofuránból (a hidroklorid olvadáspontja bomlás közben 165 C°) 3M(4-pirii(Ml)H4^(2Jhidroxifenil)-5MÍzoipropilpiirazolt, olvadáspont 222 C°. 3-Izonikoftinoilbenzafuránlból (olvadáspont 145 C°) 3-l(i

4Hpiridil)-4-f(2Hhid:roxiife.nil)-ipirazolt, olvadáspont 220 C°. i