158987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás V-penicillin-K-só előállítására, tisztítással
3 158987 4 kitermeléssel valósítja meg, még alacsony hatóanyagjtartalmú nyerstermékből kiindulva is. Ismeretes, hogy a nyerstermékként kapott V-penicillin-K-só bizonyos szennyező anyagokat tartalmaz, főként fenoxi-ecetsav-káliumsót, illetve ennek szutosztituált származékait. Ezen anyagok végig kísérik a penicillint már a bioszintézis első lépésétől, hiszen prekurzorsavként kerülnek be a folyamatba. Kémiai tulajdonságúik és oldékonyságuk közel azonos a V-penicillin-K-sóval, ezért nehéz a szétválasztásuk. A 806 929 sz. angol és a 124 845 sz. cseh szabadalom viszonylag egyszerűen oldja meg ugyan a tisztítást, azáltal, hogy a nyerstermék oldása és szenezése után telített kálium-acetáttal kisózza a rendszerből a tiszta V-penicillin-K-sót és közepes minőségű készterméket kap. Ez az eljárás azonban nem alkalmas alacsony titerü fcb. 70% V-penicillin-K-sót tartalmazó nyerstermékek tisztítására, mert a kisózási művelet nem az eljárás lényegéből fakadóan oldja meg a fenoxi-ecetsav származékok eltávolítását. A V-penicillin-K-só tisztításával kapcsolatos kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy vizes oldatban a fenoxi-ecetsav-káliumsóval szennyezett V-penicillin-K-sóból — a műveleti paraméterek (pH és hőmérséklet) állandó értéken való tartása mellett — az ionerősség és az oldat dielektromos állandójának megváltoztatásával a V-penicillin-K-só és a kísérő szennyezések oldhatósága oly nagymértékben differenciálható, hogy a vizes kálium-acetáttal történő kisózás hatására késztermék minőségű terméket kaphatunk. A találmány tárgya lényegileg az, hogy jóminőségű V-penicillin-K-só készterméket, nyers V-penicillin-K-sóból közvetlenül, egylépésben, tisztítással, a kiindulási anyag oldása, fenoxi-ecetsav mentesítése, szenezése, szűrése és kálium-acetáttal történő kisózása után a kapott kristályos anyag szűrésével és szuszpendáláissal -•egybekötött mosásával állítunk elő. Az eljárást az jellemzi, hogy a V-penicillm-káliumsó vizes oldatában levő szennyezések oldékonysági viszonyait disszociációs állandójuk visszaszorításával és az oldat dielektromos állandójának szelektív beállításával oly módon változtatjuk meg, hogy a szennyezések két vegyértékű fémacetátokkal a V-penicillin-K-só mellől oldhatatlan sók formájában, a szemezést követő szűréssel együtt kiszűrhetők legyenek és a kapott homogén tiszta oldatban a V-penicillin-K-só mellett visszamaradt szennyezések oldékonyságának a V-penicillin-K-só oldékonyságától eltérő — szerves oldószer hozzáadásával történő — ismételt szelektív beállítása után a tiszta V-pencillin-K-sót ismert módon eljárva, feleslegben adagolt vizes kálium-acetáttal kisózzuk és a kivált kristályokról a tetszőleges módon végzett szűrés után az anyálúgot vízmentes etil-alkohollal végzett szuszpendálással lemossuk és szárítjuk. A nyers V-penicillin-K-só vízben való oldása után, két vegyértékű fém — kalcium, magnézium-acetáttal úgy állítjuk be az ionerősséget' egy meghatározott értékre, hogy az csökkentse a fenoxi-ecetSiav-káliumsó oldhatóságát, vagyis az, ha nem is egészében, de kiváljon sója formájában és a derítés céljára használt szénnel kiszűrhető legyen, de ugyanakkor a V-penicillin-K-só kinyerhetőségét ne gátolja. Legcélszerűbbnek azt találtuk, ha a kalcium-acetát közel telített vizes oldatát adagoljuk a rendszerbe az ionerősség beállítására és azt olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a művelet végén az oldat a jelenlevő fenoxi-ecetsavra számolva max. 10%-os feleslegben tartalmazzon kalcium-iont. A fenoxi-ecetsavas káliumsónak a V-penicillin-K-sótól való elválasztását az oldat dielektromos állandójának megváltoztatásával még szelektívebbé tehetjük. Ez a művelet a még jelenlevő fenoxi-ecetsavas káliumsó oldhatóságát oly módon változtatja meg, hogy a kálium-acetáttal történő kisózás hatására a V-penicillin-K-sóval a rendszerből ne váljon ki, de a penicillin-só kinyerhetősége ezáltal ne csökkenjen. A széntől való szűrés után kapott homogén, tiszta oldat dielektromos állandójának csökken^ tését, szerves oldószernek, célszerűen izo- vagy normál- propil-alkoholnak, acetonnak, az oldásra használt víz max. lű súlyszázaléknyi mennyiségének hozzáadásával érjük el. Ezen oldószerek használata azért is különösen alkalmas, mert a vizes kálium-acetát oldattal történő kisózás után a késztermék kiszűrésénél fellépő nagymértékű habzást, minimálisra csökkenti. Az eljárás előnyeként megemlítjük, hogy a fenoxi-ecetsavas káliumsó és a V-penicilIin-K-só oldhatósági viszonyát az ionerősség beállításával, valamint a dielektromios állandó csökkentésével olyan szelektívvé tesszük, hogy egylépésben, egyszerű úton eljárva is képesek vagyunk még olyan nyers V-penicillin-K-sót is feldolgozni, melynek tartalma mánimálisian 70 % és közel 90%-os kitermeléssel, kevés anyag felhasználásával olyan készterméket állítunk elő, mely minimálisan 95% V-penicillin K-sót tartalmaz, melynek tisztaságára jellemző, hogy a 236 m/i és a 274 m/x-nál mért extinkciós koefficiens értéke 1,22-nél nagyobb. A találmány szerinti eljárást, ill. annak gyakorlati kivitelezési módját az alábbi példaként ismertetett leíi'ásokbtan mutatjuk be, amelyek azonban nem tekinthetők korlátozó tényezőknek. I. példa: 34,1 kg nyers V-penicillin-K-sót, mely jodometriás órtékmérés szerint 70,9%-os (1083 NE/ /mg) feloldottunk 100 liter + 10 C9 -ra hűtött vízben és belekevertünk 27 liter 20%-os kal-10 IS 20 25 S0 ~o5 40 45 50 55 60 2
