158940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-ciklohexadienilalkilén-penicillinek és -cefaloszporinok előállítására
158940 nak a II általános képletű 6—ABA csoporttal vagy a III általános képletű 7—AOA csoporttal való kapcsolásával állíthatók elő. Ha R5 és R 6 közül egyik vagy mindkettő • hidrogénatomot jelent, az aminocsoportot cél- 5 szerű megvédeni a kapcsolás előtt. A savnak a 6—APA vagy 7—ACA vegyülettel való reakciója köziben az aminocsoport védelmére használható védőcsoporitak például a tnifenilmet.il -, terc.^butiloxikarlbonil-, 'yj^/í-triklóretoxikarbo- io nil-, 4-oxo-2-pentenil-2- vagy l^karíbometoxi-1--propenil-<2~csoport. A Védelem létrehozásiara a IV általános képletű savat, amelyben R5 és R 8 közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatom, trifenilmetilkloriddal, terc.-butilazidaformiáttal, i r/i^^trilklóratilklóilformiáttal, acetilacetonnal, •'• nietilacetóacetáttal stlb. reagáltatjuk. A IV általános vegyületnek a II vagy III általános képletű vegyülettel való kapcsolása után, ha a védőesoport még mindig jelen van, azt eltávo- 20 Htjuk, például vizes ecetsavval, trifluorecetsavval, cinkkel és ecetsavval vagy vizes ásványi savval, hogy megkapjuk a szabad vagy egyszer szu'bsztituált aminocsoportot tartalmazó vegyületet. 25 Az aminocsoportot sóképzéssel is megóvhatjuk a kapcsoló reakció előtt vagy közben. Az I általános képletű termék, előállítására a IV általános képletű savat célszerűen átalakítjuk a savkloriddá, savbromiddá, aziddá. p- 30 -mtrofeniléiszterré, anhidriddé, vegyes anhidriddé, Leuebs-féle anhidriddé, vagy kondenzáltatjuk egy karbodiimiddel, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében. 35 A IV általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók egy V általános képletű vegyületnek vagy fémsójának, például alkáliífémsójának Vagy alkálifiöldféimtsójának, nátriummal vagy litiummial cseppfolyós amnióniiábian való redu- 40 kálásáyal, a reakcióterméknek alkohollal, például ebanollal Vagy terc.-lbutainollal, majd arrimóniumkloriddal vagy valamely aminhidrokloriddal való kezelésével. Olyan V általános képletű vegyületek, amelyekben az aminocsoport 45 védett, szintén kezelhetők analóg módon. A találmány szerinti eljárás termékei sókat képeznek, ezek előállítása is tárgya a találmánynak. Bázikus sók képződnek a savas cso- so porttal, mint azt az R jellel kapcsolatban már említettük. Savaddiciós sók képződnek az a-aiminocsoport nitrogénjével. Ilyen sók például szervetlen sók, mint a hidrahalagenidekj például hidrobromid, hidroklorid, hidrojodid, a 55 szulfátok, nitrátok, foszfátok, borátok stb., továbbá szerves sók, mint az acetátok, oxalátok, tartarátok, maiatok, cifrátok, szukteinétok, benzoátok, aiszkorbátok, metánlszulifonátok stb Gyakran célszerű a terméket oldható Vagy old- 60 hatatlan sója alakjában elkülöníteni és tisztítani, majd a szabad vegyületet, például közömbösítéssel visszanyerni. Az I általános képletű vegyületek közül előnyöseik a VI általános képletűek, különösen 6s azok, amelyek képletében R1 hidrogénatomét vagy kevés szénatomos alkoxiesoportot (előnyösen metoxicsoportot) képvisel, és R2 —R 6 hidrogénatomokat jelentenek, n pedig 0, 1 vagy 2, főképp ha n 0 vagy 1. Legelőnyösebb, ha A a II képletű 6-aminopenicillánsav-maradék, és n értéke 0, különösen ha Valamennyi R hidrogénatomot képvisel. Megjegyzendő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül egyesek szolvatált állapotban vannak, illetve különféle optikailag aktív alakokban. Ezeknek az előállítása is tárgya a találmánynak. Rendszerint a 6—APÁ-nak D-fiHaminociklohexadiénalkilén-karíbonsiavaklkial való' kapcsolása révén keletkezett új penicillin-vegyületek rendkívül hatásosak. A szintézis során használt aminoalkánsav a-szénatomjának konfigurációja megmarad a termékben is. A találmány szerint készült vegyületeknek széles antibakteriális hatásspektruma van mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív mikroorganizmusokkal, nevezetesen Staphylococcus aureus, Salmonella sdhottmuelleri, Bseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Streptococcus pyogenes mikroorganizmusokkal szemben. Profilaktikusan alkalmazhatók mint antibaikteriális szerek, például anyagok tisztítására vagy fertőtlenítésére, vagy a fent felsorolt mikroorganizmusok okozta fertőzések leküzdésére, és általában felhasználhatók hasonló módon, mint a penicillin-G és más penicillinek és oefaloszporinok. Például egy I általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója felhasználható különféle állatfajoknál napi 0,1—íliOiO mg/kg orális vagy parenterális alkalmazásiban 1, 2 vagy 4 adagban bakteriális eredetű fertőzések kezelésére. Például egéren perorálisan a PD50 napi egy adagban 1,3 mg/kg Streptococcus, 8,6 mg/kg Proteus és 11,8 mglkg Salmonella ellen. Az I általános képletű vegyületből vagy sójából 600' mg-ig terjedő mennyiség adható be perorálisan tabletták, kapszulák vagy elixir alakjában vagy steril vizes közegben injektálható alakban. Tisztításra vagy fertőtlenítésre, például tehenészetekben vagy istállókban, a vegyületeknek iners szilárd vagy folyékony vizes hordozóanyagokkal készült 0,01—1 s%-os szuszpenziója vagy oldata alkalmazható mosásra vagy permetezésre, illetve szórásra. A következő példák szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-jfokokban adjuk meg. Általános elj'árásmenet 1. 1,4 JCiiklohexadienil-ia-aminoalkánkarbonsav 72,7 ommól a-aminoarilalkánkarbonsavn'ak 900 ml desztillált ' cseppfolyós ammóniával készült oldatát (az amanóniát desztilláció után 45 mg iitiumimal kezeljük a nedvesség utolsó nyomai-
