158940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-ciklohexadienilalkilén-penicillinek és -cefaloszporinok előállítására

5 158940 nak eltávolítására) lassan 37'0 ml száraz ferc.-foufälalkoihollal hígítjuk. Két óra alatt kis részletekben 1,165 g (3,27 egyenérték) lítiumot adunk a reaktóókeveirékíhez, amig a kék színeződés fennmarad. Ezután a kék reakciókeverékhez 38 g trietillaniinhiidroklorídot adunk, az ammóniát éjjelen át szobahőmérsékleten elillanni hagyjuk, és a maradék oldószert csökkentett nyomás alatt eltávoliítljuk. A fehér maradékot kevés vizes metanolba felvesszük, és 4 liter 1:1 arányú hideg kloroform-aceton elegyíbe öntjük a nyerstermék kiválasztásáöPa. 20 perc keverés uitán a szuszpenziót leszűrjük, és a fehér szűrőmaradékot vákuumban 'megszárítjuk. Ezután a szűrőimaradékot porítjuk, és az 1:1 arányú kloroformJaceton elegyből való leválasztását megismételjük. A kristályos terméket jó hozammal és nagy tisztaságban kapjuk, de kissé litiumkloriiddal szennyezve, elemzés szerint k'b. r% klórtartalommal. Az anyagot közvetlenül felhasználjuk. 2. a-Amino-tt>-(l ,4-eiklohexadienil)-«lkánkarbonsav-nátriumísó metilacétoaoetát-enaminja 2,00 mmól l,4HCÍkiohex)adienil-;a-^amiinoallcánkarbonsavat melegítés köziben feloldunk 108 mg (2,00 mmól) nátriumrnetilátot tartalmazó 4,3 ml analitikai minőségű metilalkoholtoan. Az oldathoz hozzáadunk 255 mg (0,124 ml, 2,20 romol) metilaceto acetátot, és a reatociókeveréket viszszafolyatás közben 45 percig forraljuk. A metilalkoholt vákuumban csaknem teljesen eltávolítjuk, 5 ml benzolt adunk a maradékhoz, és kis térfogatra bepároljuk. A benzol hozzáadását és eltávolítását megismételjük a metilalkohol és víz eltávolítására. A termék a kevés maradék benzolból éjjelen át kiválik. Az így kapott amorf por alkalmas a towábbi feldolgozásra. 3. a-Ammo-a>-(l,4-cájklohexadienil)-falkilpenicillin 358 mg (1,66 mmól) 6^amdnopenieülánsavat 2,5 ml vízzel élénken keverünk, és közben részletekiben hozzáadunk 0,2)3 ml triétilamint, a pH-t 8,0 alatt tartva. A végső pH 7,4. Ezután —'10 C°-on 0,85 ml acetont adunk az oldathoz. 1,715 mmól a-amino-cü-(l,4-ciiklohexadiehil)-alkánkaribonsavMátriutasó-trnetilaicetoaoetát-jenamint —30 C°-on 4$5 ml acetonlban keverünk. Hozzáadunk egy mikro csepp N-metilformalint, majd laisisan hozzáadunk 198 mg jéghideg etilklórformiátot. Utána 0,43 ml vizet hozzáadva zavaros oldatot kapunk. Ezt 10 percig —20°on keverjük. Ezután a vegyes anhiárid zavaros oldatát hozzáadjuk a 6—APA oldathoz. Teljes oldódást észlelünk. Az oldatot 30 percig —ilÖ°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, híg sósavval 2;0 pH értékre állítjuk be, és a pH-t ezen a szinten tanUjuk 10 percig élénk beverés köziben, majd 5 ml xilollal extraháljuk, a vizes rétegre 5 ml metüizofoutilketant öntünk, a pH-t nátronlúggal 5,0-ra állítjuk be, 5 és az oldatot éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályokat szűrőre visszük, vízzel mossuk, és levegőin megszárítjuk. Ügy is elj0 járhatunk, hogy a vizes réteget liofilizálijuk, és a sóval alkotott keverék alakjaiban kapott terméket közvetlenül felhasználjuk vagy vizes alkoholból kikrisitályösítva megtisztítjuk. 4. 7-[a-Ajmino-ct)-1

(l,4-<#ddhexadienil)-alfcanoilamádoj-tseíaloszporánsiaív A 3. részben alkalmazott 6-amimopenioilMnsavat 452 mg (1,66 mmól) 7-aiminocefaloszporánísawial helyettesítjük. 5. 7-[a-iamino-Éo-(l ,4-ciklohexadienil)-alkanoil!am.ido]-5-i(l-pMdiniumi)-z(^3-c5eífem-4-karboxülát ! 7^[jökAmin'0^a)-(l,4-.dMoihexiadienil)-alkanoilamido]^cefaloszporánSiavniak Ojl mólos oldatát 0,i5 mól pMdiniumaöatáttal szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük (a pH-t néhány csepp vizes piridinoldattal 7-re beállítva), mire gyors szolvolízis következik be, amit papírkiromatogriafiálással követhetünk. Ha a kiindulási anyag elftünit, liöfilizálás után a terméket finom fehér por alakjaiban kapjuk jó hozammal. 6. 7-[a-Aminó-co-(l,4^cikloihexadiienil)-alkanoilamido]-3-deacetilicefaloszporánsav-lakton A 7-[la-amino-co-í(l ,4-cikkithexiadienil)-alkanoilamáido]JceitM.oszporánisiaivriak Ojl mólos oldatát híg sósavval beállítjuk 1—13 pH^ra, és így tartjuk mindaddig, aimig papírkromatográfiai vizsgálat szerint a kiindulási anyag el nem tűnik. Az oldatot liofilizálva por alakú terméket kapunk; ez vizes etanolbór vagy acetonitriliből kikristályosítva tovább tisztítható. 50 7. «(N.NjDilalfcilamino^có^l^ciiklohexadienil)-aldlpeniicillin Az c^(N,N^ialkfliamini6);-a)-i"(l,4-j

cikiolhexadie^ nü)-'alöanoilMbrid-hidirolWorijdihäk foszforpentoxidról való ledesztiUláilassal tisztított, kloroformmal készült 0J1 mólos oldatát vagy szuszpenzióját 0°-on hozzáadjuk egy 0,1 mólos 6--laiminopenicillánsiav-oildathoz, amely úgy készült, hogy három egyenérték trietilamint szobahtoérsékleten hozzáadtunk egy egyenérték 6—APA szuszpenziőjiához, és a keveréket 1 l'?2| óra hosszat kevertük. A reafcciókeveréket 0°^ 65 on 1 óra hosszat keverjük, majd csökkentett' ?•