158885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilszalicilsav-származékok előállítására
3 és ezt követő szűréssel, vagy valamely folyadékkal, mint petroléterrel, hexánnal vagy vízzel végrehajtott kicsapással és ezt követő szűréssel különíthetjük el. A (IV) képletű vegyületet ezután (V) képletű vegyületté, 4-(4-fluorfeml)-ienollá alakítjuk. Az acil (pl. O-benzoil) csoport eltávolítását és a szabad hidroxil-csoport kialakítását szolvolitikus úton végezzük. A „szolvolízis" megjelölésén nemcsak a vizes reakcióközegekben végbemenő, és általában „hidrolízisnek" nevezett reakciókat értjük, hanem a lényegében vízmentes körülmények között lefolyó acidolízises reakciókat is. A szolvolízist savas, semleges vagy báziikus körülmények között hajthatjuk végre. Semleges körülmények esetén a kiindulási anyagot vízzel, és szükség esetén valamely oldószerrel elegyítjük, és az elegyet a hidrolízis végbemeneteléig állni hagyjuk. A legtöbb esetben előnyösen járunk el úgy, hogy a reakcióelegyet 100—250 C° közötti hőmérsékletre melegítjük, és a reakciót autoklávban végezzük. A reakciót teljesebbé tehetjük, ha a kiindulási anyagra számítva fölöslegben vett mennyiségű vizet alkalmazunk. Ha oldószer jelenlétében dolgozunk, célszerűen vízzel elegyedő protikus oldószereket alkalmazunk. Ilyen anyagok pl. a rövidszénláncú alkanolok mint metanol vagy etanol, továbbá a benzilalkohol. Az acil-csoportokat (célszerűen benzoil-esoportot) savas hidrolízissel is eltávolíthatjuk, amikor a kiindulási anyagot valamely vizes savval elegyítjük. A reakciókörülmények széles határok között változtathatók, célszerűen azonban 10— 50'%-os savoldatot alkalmazunk, és a reakciót szobahőmérséklet és az elegy visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon 1—24 órán át végezzük. A reakcióelegy szükség esetén a reakció szempontjából közömbös oldószert is tartalmazhat. E célra mind vízzel elegyedő, mind vízzel nem elegyedő oldószerek felhasználhatók, célszerűen az előbbieket alkalmazzuk. Vízzel elegyedő oldószerekként protikus oldószereket, mint rövidszénláncú alkanolokat, benzilalkoholt, vagy vízzel elegyedő szerves savakat használunk. A hidrolízist szerves vagy szervetlen savak jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen erős savakat, mint sósavat, kénsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazunk, a sav minősége azonban nem döntő tényező. A hidrolízist sav helyett bázis alkalmazásával is végrehajthatjuk. Előnyösen 10—30%-os lúgoldatot alkalmazunk, és a reakciót szobahőmérséklet és az elegy visszafolyási hőmérsékletei közötti hőfokon 1—4 órán át végezzük. A reakcióelegyhez a reakció szempontjából közömbös, vízzel elegyedő vagy vízzel nem elegyedő oldószert is adhatunk. Ilyen oldószerként előnyösen rövidszénláncú alkanolokat vagybenzil-alkoholt alkalmazunk. A reakcióban bázikus anyagként célszerűen nátriummetilátot, káliumbutilátot vagy valamely erős szervetlen bázist, 4 mint nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy nátriumkarbonátot alkalmazunk, a bázis minősége azonban nem döntő tényező. Az így előállított 4-<(4-ifluorfenil)-ífenolt (la) kép-5 létű 5-(4-fluorf enil-)szalicilsavvá alakítjuk (azaz olyan képletű vegyületté, ahol A hidrogénatomot jelent). Az átalakítást karboxilezési reakcióval végezhetjük el, pl. 4-(4-fIuorfenil)-fenolt valamely bázikus katalizátor jelenlétében szén-10 dioxiddal reagáltatunk. Katalizátorként nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy nátriumkarbonátot alkalmazhatunk. A karboxilezési reakciót a reakcióelegy fagyáspontja és olyan hőmérséklet között hajthatjuk végre, ahol sem 15 a reagensek, sem a termék nem szenvednek nemkívánatos bomlást. A legkedvezőbb eredményeket 100—250 C°-os hőmérséklethatárok kőzött kapjuk. 20 Az eljárás utolsó lépésében az 5-(4-fluorfeml)-szalicilsavat valamely acetilezőszerrel reagáltatjuk. Acetilezőszerként a találmány szerint ketént, vagy valamely (VI) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk — ahol X valamely 25 HX sav anionja. Az X anion jelentése pl. a következő lehet: klorid, bromid, fluorid, azid, fenoxi, 2,4-dinitrofenoxi, fenilmerkapto, p-nitrofenilmerkapto, dmidazolil, alkoxi (pl. metoxi. propoxi, butoxi és hasonlók), hidroxil, karbodi-30 imidoxil, alfa-béta-telítetlen alkánoxi (pl. viniloxi, alliloxi, izopropeniloxi és hasonlók), alifás aciloxi (pl. acetoxi, propionoxi és hasonlók), alkoxikarbamiloxi, szerves foszfát- (pl. alkil-ifoszfát vagy dialkilfoszfát), dialkilarzeno-, szulfonoxi (pl. -OSO3-), cianoalkoxi, vagy kvaterner 35 ammóniumsók mint pirrolínium és hasonlók. Acetilezőszerként célszerűen ketént alkalmazunk, továbbá olyan (VI) képletű vegyületeket, ahol X jelentése klorid (acetilklorid), bromid (acetilbromid), acetoxi (ecetsav^anhidrid) vagy izopropeniloxi (izopropenilacetát). A legmegfelelőbb acetilezőszerek alkalmazása esetén az 5-(4-fluorfenil)-acetilszaIicilsav viszonylag gyors reakcióival állítható elő. Az acetilezést a reak-45 ciót meggyorsító savas vagy bázikus katalizátorok jelenlétében is végrehajthatjuk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy katalizátort nem alkalmazunk. Bázisos katalizátorokként előnyösen trietilamint vagy piridint, míg savas katalizá-5" torokként előnyösen kénsavat, foszforsavat, bórtrifluoridot, bórtrifluorid-higanyoxidot, p-toluolszulfonsaviit, trifluorecetsavat, nátriumacetátot, nátriumformiátot, ioncserélő gyantákat stb. alkalmazunk. Legcélszerűbben piridint, kénsavat 55 vagy bórtrifluoridot használunk fel. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, amely nem acetileződik gyorsan. Ilyen oldószerek pl. a piridin, benzol, toluol, di-60 metilformamid, aceton, széntetraklorid, kloroform, metilénklorid, ecetsavanhidrid és ecetsav. A reakciót a rendszer fagyáspontja és egy olyan hőmérséklet között hajtjuk végre, ahol 65 sem a kiindulási vegyület, sem a végtermék nem 2
