158885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilszalicilsav-származékok előállítására

158885 5 6 szenved nemkívánatos 'bomlást. Előnyösen kb. 3. példa 0 C°—kb. 80 C° közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. 4-(4-fIuorfenil)-fenol Az acetilezőszer mólaránya nem döntő jelentőségű tényező, minthogy a terméket bármely komponens fölöslege esetén előállíthatjuk. Ha az acetilezőszert fölöslegben alkalmazzuk, egyes esetekben a (11) képletű vegyület anhidridje és ecetsav képződhet. Ha az anhidrid képződését el kívánjuk kerülni, ügyelnünk kell arra, hogy a reakció során az acetilezőszer sose legyen fölöslegben jelen. Azonban ha bizonyos mennyiségű anhidrid képződik, ezt egy következő lépésben pl. vizes savval 5-(4-íluorfenil)-acetilszalicilsavvá hidrolizálhatjuk. A reakciót 'előnyösen a sztöchiometrikus mennyiségre számított kb. 10—kb. 10 000%-os, célszerűen kb. 100—kb. 500%-os acetilezőszer-fölösleg jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióterméket elválasztjuk, kinyerjük, és szokásos módon, mint pl. szűréssel, mosással, bepárlással, szárítással és átkristályosítással tisztítjuk. Az eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 4-benzoiloxi-4'-fluorszulfonilbifenil 3 mól (300,2 g) fluorszulfonsavhoz 70 C°-on 2 óra alatt 1 mól (274,3 g) 4-jbenzoiloxibifenilt adunk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 70 C°-on további 3 órán át melegítjük. Az elegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A hideg elegyet 3X1 liter metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot, vízzel mossuk és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldathoz lassú ütemben 3 liter petrolétert adva a 4-benzoiloxi-4-fluorszulfonilbifenilt kicsapjuk. Az 1. példában leírt eljárással azonos módon, a megfelelő bifenil-kiindulási anyagok alkalmazásával egyéb 4-aciloxi-vegyületeket is előállíthatunk. 2. példa 4-benzoiloxi-4-íluorbifenil 1 mól (324,3 g) 4-benzoiloxi-4'-fluorszulfonilbifenil és 3 g (0,00326 mól) trisz(trifenilfoszfin)ródiumfluorid elegyét 230 C°-on melegítjük, amíg a kéndioxid-gáz fejlődése meg nem szűnik. A maradékot etanolból átkristályosítva 4-benzoiloxi-4-fluorbifenilt kapunk, o.p: 1590163 C°. A fenti eljárásban kiindulási anyagként egyéb 4-aciloxi-vegyületeket alkalmazva a megfelelő 4-aciloxi-4'-fluorszulfonilbifenil-vegyületeket állíthatjuk elő. 100 ml 50%-os vizes etanolban 6 g (0,0206 mól) nyers 4-benzoiloxi-4'-fluorbifenilt szuszpendálunk. Az elegyhez 4 g (0,10 mól) nátriumhidroxidot adunk, és visszafolyatás közben 5 perc;

g melegítjük. A forró oldatot lehűtjük és szűrjük. A szűrletet sósavval pH = 2-re megsavanyítjuk. A kivált nyers 4-(4-fluorfenil)-fenolt szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 3,7 g, o.p: 145—155 C° A nyers terméket szilikagélen végrehajtott kromatografálással tisztítjuk. A 3. példában leírt eljárással egyéb 4-aciloxivegyületekből kiindulva ugyanezt a végterméket állíthatjuk elő. 4. példa 5-(4-fluorfenil)-3zalicilsav 100 g 4-(4-fluorfenil)-íenolt és 300 g vízmentes káliumkarbonátot gondosan megőrölünk, és elegyítjük. Az elegyet autoklávba helyezzük, 235—245 C°-ra melegítjük, és 700—800 p.s.i.g. nyomású száraz széndioxidgázt vezetünk be. Az elegyet lehűtjük és 1,5 liter vízben feliszapoljuk. A nyers kálium-5~(4-fluorfenil)-szalicilátot szűrjük. A nedves szűrőlepényt 5 liter vízben ismét feliszapoljuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet tömény sósavval megsavanyítva az 5-(4-fluorfenil)-szalicilsavat kicsapjuk. Hozam: 92 g. O.p: 202—204 C°._ 5. példa 0-acetil-5-(4-fluorfenil)-szalicilsav 1 g (4,3 millimól) 5-(4-fluorfenil)-szalicilsav és 2 g (21,2 millimól) ecetsavanhidrid elegyéhez keverés közben 25 C°-on 40 mikroliter tömény kénsavat adunk. Az elegy hőmérsékletét 32 C°ra hagyjuk melegedni, és 5 percig 32 C-on tartjuk. A reakcióelegyhez lassan 20 mikroliter vizet adunk és a hőmérsékletet 40 C°-ra hagyjuk emelkedni. A kapott elegyet 5 percig 40 C°-on keverjük. Az 0-acetil-5-(4-fluorfenil)-szalicilsavat kristályosítjuk és a reakcióelegyből kiszűrjük. A terméket 10 ml vízzel mossuk és súlyállandóságig 60 C°on szárítjuk. Hozam: 1,16 g O.p: 130—145 C°. 1 g, fenti módon előállított 0-acetil-5-(4-fluorfenil)-szalicilsavat 80 ml forró széntetrakloridban oldunk, és az oldatot 70 C°-ra hűtjük. Az elegyhez 15 mg csontszenet adunk, majd keverés és visszafolyatás közben 15 percig forraljuk. A forró oldatot szűrjük, a szűrőlepényt 2 ml forró széntetrakloriddal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban 50 ml^re betöményítjük. A kapott szuszpenziót visszafolyatás közben melegítjük, 1 órán át 20 C°-on, majd 25 C°-on hűtjük. Miután az elegy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 s