158857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített piperidin-származékok előállítására

158857 10 elegyhez csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 0 C°-o.n tartjuk. Az elegyet 30 percen át 0 C°-on keverjük, majd 72,0 g (±)-3-ct-klór-benzil-piridin-hidróklorid 300 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 30 ml 11 n vizes sósavat adunk hozzá, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml vízzel elegyítjük, és 30 ml vizes 11 n sósavat adunk hozzá. A képződő kétfázisú folyékony elegyet éterrel háromszor kirázzuk, és az éteres extraktokat elöntjük. A harmadik extrakció után a folyékony fázistól szilárd anyag válik el, melyet leszűrünk, és acetonból kristályosítunk. Az ily módon kapott (+)-3-a-fenoxi-benzil-piridin-hidroklorid-hemihidrát 98— 105 C°-on olvad. 7. példa 49,0 g ( + )-l-benzil-3-a-fenoxi-etil-piridiniumklorid 500 ml metanollal képezett oldatát keverés közben •—10 C° GS —5 O közötti hőmérsékletre hűtjük, majd részletekben 15,2 nátriumbórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át 0 C-on, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, és ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml jég/víz eleggyel kezeljük, és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktot vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk, és a visszamaradó olajat frakcionált desztillációnak vetjük alá. Az alacsony forráspontú frakciókat elöntjük, és a 126—158 C°/0,07—0,09 Hgmm forráspontú párlatot összegyűjtjük. 11,8 g fenti frakció 120 ml etanol és 5,0 ml 11 n vizes sósav elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, hidrogén-atmoszférában a hidrogénfelvétel megszűnéséig 6,0 g 5%-os palládium/szén katalizátorral rázatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, az ily módon kapott elegyet 11 n vizes sósavval megsavanyítjuk, és éterrel mossuk. A vizes fázist 0 C°-on 50 súly/tf %-os vizes káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a képződő emulziót kloroformmal extraháljuk. A foroformos extraktot vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot Vigreux oszlopon frakcionált desztillációnak vetjük alá. A 3-etil-piperidint tartalmazó első frakciókat (f. p. 39—42 C°/20 Hgmm) elöntjük. Az ily módon kapott ( + )-3-a-fenoxi-etil-piperidin (f. p. 82—85 C°/0,003 Hgmm) két racemát keverékéből áll. A termék monooxalátja 100—103 C°-on és 3,5-dinitro-benzoátja 139—142 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált (+)-l-benzil-3-a-fenoxi-etil-piridiniumkloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 15 20 25 .to 40 45 50 55 60 65 100 g 3-acetil-piridin 600 ml etanollal képezett oldatát 10 C°-ra hűtjük, és 1 óra alatt részletekben 12,0 g nátriumbárhidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on és 20 percen keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 10 C°-ra hűtjük. Ezután 25 ml jégecetet csepegtetünk hozzá, az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és az elegyet 15 C°-on 40 súly/tf %os vizes káliumhidroxid-oldattal pH = 12 értékre lúgosítjuk. A kapott emulziót kloroformmal extraháljuk, az extraktot telített nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk. Az ily módon kapott (+)-3-o-hidroxi-etil-piridin forráspontja 100.5— 102 C7l,0—1.4 Hgmm. 9:3,0 g tionilklorid 500 ml vízmentes éterrel képezett oldatát keverés közben 3,5 óra alatt 87,3 g (+)-3-c:-hidroxi-etil-piridin és 500 ml vízmentes éter 0 C°-ra hűtött oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 0 C°-on, majd szobahőmérsékleten 18 órán keresztül tartjuk, és 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, szűrjük, és a szilárd anyagot 400 rnl jég/víz elegyben oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, 0—5 C°-ra hűtjük, majd a pH-t szilárd káliumkarbonát hozzáadásával 10—11-re állítjuk be. A képződő emulziót kloroformmal extraháljuk, az extraktot káliumkarbonáttal szárítjuk, és vákuumban 30 C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk. Az ily módon kapott (+)-3-a-klór-etil-piridin forráspontja 46—48 C°/0,4 Hgmm. A termék szobahőmérsékleten nem stabil, azonban hűtőszekrényben előnyösen —20 C°-on tárolható. 500 ml vízmentes dimetilformamid és 46,4 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 0 C°-on tartjuk, majd 91,1 g fenol 500 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percen át 60 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 137,0 g (+)-3-a-klór-etil-piridin 500 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatát adjuk hozzá, az elegyet visszafolyató hűtő.alkalmazása mellett 18 órán át forraljuk, hűtjük, és szűrjük. A szilárd anyagot benzollal mossuk, a szürletet a rnosófolyadékokkal egyesítjük, és 10 C°-nál alacsonyabb hőfokon 300 ml 5—6 n vizes sósavval kezeljük. Az elegyhez aktív szenet adunk, szűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olaj 600 ml vízzel képezett elegyét éterrel mossuk, majd 15 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 40 súly/tf %-os vizes káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott emulziót kloroformmal extraháljuk, az extraktot káliumkarbonát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat frakcionált desztillációnak vetjük alá. Az alacsony forráspontú előpár-5