158841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására

158841 olymódon is előállíthatók, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű anilnnal — e képletekben Z halogénatomot, rövidszénláneú alkánszülfonilöxi-csoportot vagy aréhszulföniloxi-csöportot, mint metánszulfonílöxi- ill. p-toluolszulfonílóxi-csoportot képvisel, Rí, R2) R5 és Re, valamint R3 és R4 ill. -NR3R4 jelentése pedig megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivelreagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű indolszármazékót valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A fenti eljárásmód kiindulóanyagaiul szolgáló (XII) általános képletű indolszármazékok pl. olymódon állíthatók elő, hogy a (IVa) általános képletű 2-benzoil-3-hidroxi-indolok nátriumvegyületét l-bróm-2-klóretánnal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű új indolszármazékok kívánt esetben valamely szervetlén vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakíthatók. E célra alkalmas savak pl. a sósav, brómhidrogénsav, (kénsav, foszforsav, metánszulfonsaiv, etánszulfonsav, 24iidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, benzóesav, szalicilsav, fenilecatsav, mandulasav vagy embonsav. Az említett vagy más savakkal képezett addíciós sók előállítása a szokásos módszerekkel történhet. Pl. olymódon járunk el, hogy valamely (I) általános képletű amin szerves oldószerrel készített és kívánt esetben melegített oldatához a sóképző komponensként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk és a közvetlenül vagy lehűtés, bepárlás vagy egy másik szerves folyadék (pl. alkanolok esetében dietiléter) hozzáadása után kivált sót elkülönítjük. Oldószerként ehhez az eljáráshoz pl. dietiléter, metanol, etanol, izopropanol, aceton vagy butanon alkalmazható; szerves oldószer helyett azonban adott esetben víz is alkalmazható oldószerként. Az (I) általános képletű új indolszármazékok és gyógyszerészeti szempontból alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóik előnyösen orális vagy rektális úton kerülhetnek beadásra. Emlős állatok esetén a napi adagok 0,1 és 10 mg/kg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, kapszulák vagy végbélkúpok, hatóanyagként előnyösen 10—250 mg mennyiségben tartalmazhatják az (I) általános képletű indolszármazékót vagy annak gyógyszerészeti szempontból alkalmazható savval képezett addíciós sóját; a hatóanyag mennyiségi aránya az említett adagolási egységekben előnyösen 20—80% lehet. Az orális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek az (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészeti szempontból alkalmas 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 69 savval képezett addíciós sóját valamely gyógyszerészeti hordozóanyag kíséretében tartalmazhatják. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd poralakú vívőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannitíal vagy keményítőfélével, pl. burgonyakeményítővcl. kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel keverjük össze. Hatóanyagként továbbá lamináriapor vagy citrusvelőpor is alkalmas. A készítményhez cellulózszármazékok vagy zselatin, továbbá simítószerek, mint magnézium- vrgy kalciumsztearát vagy viaszszerű konzisztenciájú polietilénglíkolok (Carbowax) is adhatók, tabletták vagy drazsé-magok előállítása esetén. A drazsémagokat pl. tömény cukoroldatokkal vonjuk be, e bevonóoldatok arabmézgát, talkumot és vagy titándioxidot tartalmazhatnak. Alkalmazhatunk azonban bevonóanyagként valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkot is. A bevónóanyaghoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-tartalmak megjelölése céljából. Lágy zselatinkapszUIák (gyöngyalakú zárt kapszulák) és egyéb zárt kapszulák pl. zselatin és glicerin elegyéből készíthetők és a hatóanyagot pl. Carbowax-szal elegyítve tartalmazhatják; kemény zselatinkapszulákban a hatóanyag pl. szilárd poralakú vivőanyagokkal, pl. tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben magnéziU:m:sz,terát vagy sztearinsav felhasználásával készített granulátum alakjában alkalmazható. Rektális beadás céljaira végbélkúpokat készítünk adagolási egységekként. Ezek a hatóanya-1 got valamely semleges zsíralapban elkeverve tartalmazzák. Készíthetők rektális beadás céljaira zselatinkapszulák is, amelyek a hatóanyag viaszszerű konzisztenciájú polietilénglikolokkal (Carbowax) készített keverékéből állnak. Az alábbiakban ismertetjük néhány jellegzetes kiszerelési alaknak a találmány szerinti indolszármazékokból történő elkészítési módját, megjegyezzük azonban, hogy ezek egyáltalán nem merítik ki a lehetséges különböző alkalmazási alakok körét. a) 250 g hatóanyagot, pl. l-metil-2-(p-etoxibenzoil)-3-(2-dietilamino-etoxi)-5,6-métiléndioxi-indol-hidroklorid-hidrátót 175,8 g tejcukorral és 169,7 g burgonyakeményítővel kezelünk, a kapott keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megénedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Szárítás után 160 g bürgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,5 g magnéziumsztearátót és 32 g kolloid szilíciumidoxidot keverünk hozzá, és ebből a keverékből 10 000 db, egyenkint 100 g súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. A tablettákat kívánt esetben osztóhoronnyal készíthetjük, at adagolási előírások pontosabb betartásának elősegítésére. 4