158841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására

158841 9 10 b) 250 g hatóanyagból, pl. l^metil-2-(p-etoxibenzoil)-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-indol-hidroklorid-hidrátból, 175,9 g tejcukorból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk. Ehhez szárítás után 56,6 g kolloid szilícium dioxidot, 165 g talkumot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,5 g magnéziumsztearátot keverünk, majd a keverékből 10 000 drazsémagot sajtolunk. Ezeket 6 g sellak alkoholos oldatával, majd ezt követően egy 205,28 g kristályos répacukorból, 10 g arabmézgából, 0,22 g színezékből és 1,50 g titándioxidból készített koncentrált cukorsziruppal vonjuk be, majd megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 120 mg, hatóanyaigtartalma 25 mg. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban szereplő hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa. 10 g (0,030 mól) 2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxij-indol 100 ml hexametil-foszforsavtriamiddal készített oldatát jégfürdő segítségével 10° hőmérsékletre hűtjük és óvatosan hozzáadjuk egy 30%-os toluolos nátriumamid-szuszpenzió 6,7 ml-jét (0,050 mól). Azonnal mélyvörös oldat képződik és a hőmérséklet 25°-ra emelkedik. Az oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd jégfürdőben hűtjük és 15 perc alatt, 5—10° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4 g (0,033 mól) allilbromid 10 ml hexametil-foszforsavtriamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet még 15 percig keverjük 5—10° hőmérsékleten, majd beleöntjük 500 ml jeges víz és 250 ml éter elegyébe. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 250—250 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott sárga olajat benzolban oldjuk, az oldatot 50 g bázisos alumíniumoxidon keresztül szűrjük és a szűrőn maradt anyagot 500 ml benzollal utánamossuk. A benzolos oldatot azután bepakoljuk. A maradékként kapott nyers l-allil-2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil (-etoxi]-indolt etilacetátban oldjuk és kongóvörös-reakcióig 6 n izopropanolos hidrogénkloridoldatot adunk hozzá. A kapott hidrokloridot éter hozzáadása útján lecsapjuk, szűréssel elkülönítjük, és vákuumban, 50° hőmérsékleten mentesítjük a visszamaradt oldószertől, majd szobahőmérsékleten súlyállandóságig állni hagyjuk. Ilymódon 9,1 g sárga l-allil-2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-indol-hidroklorid-hidrátot (az elméleti hozam 71%-a) kapunk, amely 100—105°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon, ugyanebből az indolszármazékból, vagyis 2-benzoil-3-[2- (1-pirrolidinil)-etoxi]-indolból az alábbi további hasonló vegyületeket is előállíthatjuk: 3,6 g (0033 mólt) eitilbromiddal l-etil-2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etioxi]-indolt és ennek 107—112°-on olvadó hidroklorid-hidrátját; hozam 80%. 3,93 g (0,033 mól) 2-propinilbromiddal l-(2--pr Qpkúl)-2-benzoil-3- [2-(l-pirrolidinil)-etoxi] -indolt és ennek 125°-on olvadó hidroklorid-hidrátját; hozam 72%. 4,06 g (0,033 mól) n-propilbromiddal 1-propil-2-benzoil-3-[2-(l-pir rolidiniíl)etoxi] kidőlt és ennek hidrokloridját, amely nagyvákuumban 80°-on szárítva 142—143°-on olvad; hozam 68%. 4,06 g (0.033 mól) izopropilbromiddal 1-izop:ropil-2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-indolt és ennek 125—-130°-on olvadó hidrokloridhidrátját; hozam 21%). 4,52 g (0,033 mól) n-butilbromiddal l-butil-2--benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-indolt és ennek hidrokloridját, amely nagyvákuumban 80°on történő szárítás után 151—154°-an olvad; hozam 62%. Ugyancsak a fent leírthoz hasonló módon, de más kiindulóanyagok felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 10,1 g (0,030 mól) 2-benzoil-3-(2-dietilaminoetoxi)-indolból és 3,6 g (0,033 mól) etilbromidból l-etil-2-benzoil-3-(2-dietilamino-etoxi)-indolt és ennek hidrokloridját, amely nagyvákuumban 80°-on történő 5 órai szárítás után 115—120°-on olvad; hozam 82%. 10,92 g (0,030 mól) 2-benzoil-3-[2-(l-pirfolidinil)-etoxi]-5-metoxi-mdolból és 3,6 g (0,033 mól) etilbromidból l-etil-2 -benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-5-metoxi-indolt és ennek 194—197°on olvadó hidroklorid-hidrátját; hozam 77%. 11,34 g (0,030 mól) 2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil-etoxi]-5,6-metiléndioxi-indolból és 3,6 g (0,033 mól) etilbromidból l-etil-2-benzoil-3-[2--(l-pirrolidinil)-etoxi]-5,6-metiléndioxi-indolt és ennek .hidrokloridját, amely nagyvákuumban 80°-on történő 3 órai szárítás után 188—190°-on olvad; hozam 85%. 11,0 g 2-(p-metilbenzoil)-3-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]-5-metil-indolból és 3,93 g allilbromidból l-allil-2-(p-metilbenzoil)-3- [2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-5-metil-indolt és ennek 137—142°-on olvadó hidrokloridját; hozam 67%. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő 2-^benzoil-3-[2-(l-pÍ!rrolidinil)-etoxi] -indol az alábbi módon állítható elő: a) 30 g (0,150 mól) fenacilbromidot 50 g (0,330 mól) antranilsav-metilészterben 20° hőmérsékleten 20 óra hosszat .állni hagyunk. A kapott kristályos masszát 2 óra hosszat 90° hőmérsék-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5