158841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására

158841 27 28 A fenti eljárás kiindulóanyagául felhasználásra kerülő l-metil-2-benzoil-3-(2-klóretoxi)-indol az alábbi módon állítható elő: 290 mg (0,006 mól) nátriumhidridet (ásványolajos 50%-os szuszpenzió alakjában) 2 ml absz. benzolban mágneses keverővel történő keverés közben szuszpendálunk. E szuszpenzióhoz jéggel való hűtés közben, 5—10° hőmérsékleten, 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1 g (0,004 mól) 1--metil-2-benzoil-3-hidroxi-indol 30 ml hexametil-foszforsavtriamiddal készített oldatát. Mágneses keverővel történő további 30 perces keverés után hozzácsepegtetjük 1 g (0,007 mól) 1--bróm-2-klóretán 5 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percig 5—10°, majd további 30 percig 30—40°, végül újabb 30 percig 70— 80° hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet beleöntjük 250 ml jeges víz és 100 ml éter elegyébe. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és 50—50 ml vízzel háromszor mossuk. Ezután 100—100 ml 0,1 n nátriumhidroxidoldattal háromszor extraháljuk a szerves oldószeres fázist a nem reagált kiindulóanyag eltávolítása céljából, azután 50 ml vízzel egyszer utánamosunk és a világossárga szerves oldószeres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a sárga olajszerű maradékot 2 ml ciklohexánban oldjuk és 50 g kovasavgélen kromatografáljuk. Először hexánnal eluálunk, a még jelenlevő ásványolaj eltávolítása céljából, majd benzol és ciklohexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk az l-metil-2-benzoil-3-(2-klór-etoxi)-indolt, világossárga színű viszkózus olaj alakjában, amely hűtőszekrényben néhány napi állás után kikristályosodik és 54—56°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő 1,41 g (0,004 mól) l-etil-2-(p-etoxibenzoil)-3--hidroxi-5,6-metiléndioxi-indol (op. 117—121°) felhasználásával az l-etil-2-(p-etoxibenzoil)-3-(2--klóretoxi)-5,6-metiléndioxi-indol, amely 122— 125°-on olvad; 1,36 g (0,004 mól) l-metil-2-(p-etoxibenzoil)-3-hidroxi-5,6-metiléndioxi-mdol (op. 136—140°) felhasználásával az l-metiÍ-2-(p-etoxibenzoil)-3--(2-klóretoxi)-5,6-metiléndioxi-indol. 13. példa. 142 mg l-metil-2-benzoil-3-(2-klóretoxi)-5,6--metiléndioxi-indolt 284 mg (0,004 mól) pirrolidinnel 1 óra hosszat forralunk vízfürdőn, viszszafolyató hűtő alatt. A pirrolidin feleslegét vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 10 ml n sósavoldatban oldjuk és aktívszén hozzáadásával „Hyflo" szűrőanyagon szűrjük. A kapott sárga színű szűrletet ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és a kivált bázist 20 ml benzollal felvesszük. A benzolos oldatot 10—10 ml vízzel ötször mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. A vissz/amaradó nyers terméket 10 ml hexánból átkristályosítjuk; ilymódon 66 mg l-metil-2-ben-zoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-5,6-metiléndioxi-indolt (az elméleti hozam 42%-a) kapunk, amely 94—96°-on olvad. Ezt a szabad bázist etilacetátban oldjuk és az oldathoz kongóvörösre savas reakcióig 6 n izopropanolos hidrogénkloridoldatot adunk. A képződött hidrokloridot éter hozzáadása útján kiesapjuk és vákuumban, 50° hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott l-metil-2-benzoil-3-[2--(l-pirrolidinil)-etoxi]-5,6-metiléndioxi-indol-hidroklorid 182—185°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagául szolgáló 1--metil-2-benzoil-3-(2-klóretoxi)-5,6-metiléndioxi -indol az alábbi módon állítható elő: a) 2,9 g (0,013 mól) N-metil-4,5-metiléndioxi-antranilsav-etilésztert 3 ml dietilénglikol-dimetiléterben oldunk és 2 g (0,010 mól) fenacilbromid hozzáadása után 30—40° hőmérsékleten 3 napig keverjük mágneses keverővel. A reakcióelegy ennek során sűrűnfolyóvá válik. Ezután 100 ml etilacetátot adunk hozzá, a reakciótermék levált hidrobromidját leszívatással szűrjük és 100 ml etilacetáttal mossuk. A kapott hidrobromidot 100 ml jéghideg vízben oldjuk, az oldathoz nátriumhidrogéinkarbonátot adunk és az ennek hatására kivált bázist etilacetáttal felvesszük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 2,5 g sárga viszkózus N-fena-. cil-4,5-metiléndioxi-antranilsav-etilésztert (az elméleti hozam 73%-a) kapunk. b) A kapott észtert további tisztítás nélkül feloldjuk 10 ml etilalkoholban és visszafolyató hűtő alatti forralás közben hozzáadjuk 172 mg (0,008 mól) nátrium 10 ml absz. etanollal készített oldatát. A képződött sötétvörös színű oldatot további 10 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 100 ml jeges vízbe öntjük és aktívszén hozzáadásával, „Hyflo" szűrőanyagon keresztül szűrjük. A kapott vörös színű szűrletet 2 n sósavoídattal kongóvörösre megsavanyítjuk, a levált sárga csapadékot leszívatással szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Etanolból történő átkristályosítás után 1,85 g l-metil-2-benzoil-3--hidroxi-5,6-metiléndioxi-indolt (az elméleti hozam 63%-a) kapunk, 157—160°-on olvadó barnásvörös kristályok alakjában. c) 34 mg (0,0015 mól) nátrium 20 ml absz. etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 400 mg (0,0014 mól) l-metil-2-benzoil-3-hidroxi-5,6-metiléndioxi-indol 10 ml hexametil-foszforsavtriamiddal készített oldatát. Az etanolt vákuumban 40° hőmérsékleten lepároljuk, a visszamaradó oldathoz 4,3 g 1-bróm-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14