158841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására

158841 23 24 1 óra hosszat hevítjük, miközben gyenge árambari száraz nitrogéngázt vezetünk rajta keresztül. Ilyen körülmények között a reakcióelegy sötétre színeződik és kb. 1 ml mennyiségben metanol és 2-dietilaminoetanol elegye desztillál le belőle. A visszamaradt 2-dietilaminoetanolt azután vákuumban ledesztilláljuk a reakcióelegyből, a maradékot pedig lehűlés után 100 ml n sósavoldatban oldjuk. A savas vizes oldatot aktívszén hozzáadásával Hyflo szűrőanyagon keresztül szűrjük, a szűrletet vizes ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és a kivált bázist 50 ml benzollal felvesszük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 50—50 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd 15 g bázisos alumíniumoxidon keresztül szűrjük. A kapott sárga színű szűrletet bepárolva 420 mg l-metil-2-(p-etoxibenzoil)-3-(2-dietilamino-etoxi)~5,6-metilén-dioxi-indolt (az elméleti hozam 48%-a) kapunk, amely 74—75°-on olvad. Ezt a bázist etilaoetátban oldjuk és kongóvörösre savas reakcióig 6 n izopropanolos hidrogénkloridoldatot adunk hozzá; a képződött hidrokloridot éter hozzáadásával kicsapjuk. Az így kapott hidroklorid-monohidrát 145—148°-on olvad. . A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek is: 4.6 g (0,040 mól) 2-(l-pirrolidinil)-etanolból és 706 g (0,002 mól) l-metil-2-(p-etoxibenzoil)-3--metoxi-5,6-metiléndioxi-indolból az l-metil-2-(p-etoxibenzoil)-3- [2-(l-pirrolidinil)-etoxi] -5,6--metiléndioxi-indol és ennek hidroklorid-monohidrátja, amely 148—152°-on olvad; hozam 52%. 4.7 g (kb. 0,040 mól) 2-dietilamino-etanolból és 734 mg (0,002 mól) l-etil-2-(p-etoxibenzoil) -3^rnietoxi-5,6-jmetiléndioxi-indolból (előállítvaa 8. a. példában leírthoz hasonló módon, a 117— 121°-on olvadó l-etil-2-(p-etoxibenzoil)-3-hidro-xi-5,6~metiléndioxi-indol felhasználásával) kiindulva l-etil-2-(p-etoxibenzoil)-3-(2-dietilamino-etoxi)-5,6-metiléndioxi~indol és ennek 188—190°-on olvadó hidrokloridja, hozam 44%. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhaszná lásra kerülő l-metil-2-(p-etoxibenzoil)-3-metoxi-5,6-metilén-dioxi-indol az alábbi módon állítható elő: 6,5 g (0,020 mól) 2-(-p-etoxibenzoil-3-hidroxi-5,6-metiléndioxi-indolt 100 ml hexametil-foszforsavtriamidban oldunk és az oldathoz 10—20° hőmérsékleten 3,1 g nátriumamidot adunk, 10 ml toluollal készített szuszpenzió alakjában. 30 perc múlva 2,5 g (0,020 mól) dimetilszulfát 5 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük 10 perc alatt az elegyhez, amelyet azután 1 óra hosszat 40—50° hőmérsékleten tartunk. Ezután a reakcióelegyet jégfürdőben hűtjük és 5—10° hőmérsékleten, 10 perc alatt további 2,9 g (0,023 mól) dimetilszulfát 5 ml toluollal készítettoldatátcsemetilszulfát 5 ml toluollal készített oldatát cse-5 pegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 500 ml jeges víz és 250 ml benzol elegyébe öntjük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és 250— 250 -ml vízzel ötször mossuk, -majd vízmentes ká-10 liumikarbonáton szárítjuk, 100 g bázisos alumíniumoxidon keresztül szűrjük és 500 ml benzollal utániamosunk. Az egyesített sárga színű benzolos oldatot bepároljuk és a kapott sárga maradékot 100 ml metanolból átkristályosítjuk. Ily-15 módon 4,8 g (az elméleti hozam 68%pa (1-metil~2-(p-etoxibenzoil)-3-<metoxi-5,6-metiléndioxi-iindolt kapunk, amely 138—140°-an olvad. 20 45 50 11. példa 23 mg (0,001 mól) nátriumot 8 g (0,070 mól) 2-(l-pirrolidinil)-etanolban 80° hőmérsékleten oldunk és az oldatot hozzáadjuk 1,42 g (0,004 25 mól) l-metil-2-(p-izopropoxibenzoil)-3-izopro~poxi-5,6-metiléndioxi-indolhoz. A kapott sárgaszínű oldatot 170° hőmérsékletű fürdőben, gyenge nitrogén-gázáramban, leszálló hűtő alatt, mágneses keverővel történő keverés közben 2 30 óra hosszat hevítjük. A felszabaduló izopropanol kevés pirrolidinil-etanollal együtt átdesztillál és a reakcióelegy sötétre színeződik. A 2-(l-pirrolidinil)-etanol feleslegét ezután vákuumban ledesztilláljuk és a sötétbarna színű maradóig kot 100 ml éterben oldjuk. Az éteres oldatot 100—100 ml vízzel háromszor mossuk, majd 100—100 ml jéghideg 0,2 n sósavoldattal kétszer extraháljuk. .. Az egyesített savas kivonatot ammóniával meglúgosítjuk és a sárga olaj alakjában kiváló bázist 100 ml benzollal felvesszük. Vízmentes káliumkarbonáton történő szárítás után a benzolt ledesztilláljuk; 1,1 g sárgásbarna színű olaj marad vissza, ezt 50 ml ciklohexánban oldjuk és 15 g bázisos alumíniumoxidon keresztül szűrjük. 50 ml ciklohexánnal utánaöblítjük, majd a sárga színű egyesített oldatot bepároljuk. Az igen sűrűn folyó világossárga olajszerű termék alakjában kapott nyers l-metil-2-(p-izopropoxibenzoil)-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-5,6-metilendioxi-indolt 10 ml etilacetátban oldjuk és 6 n izopropanolos hidrogénkloridoldattal semlegesítjük. Némi éter hozzáadása után a hidrokloríd kikristályosodik, ezt leszívatjuk és kevés etil-55 acetáttal mossuk. Ilymódon 800 mg l-metil-2-(p-izopropoxibenzoil)-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi] -5,6-metiléndioxi-indolhidroklorid-hidrátot (az elméleti hozam 44%-a) kapunk, amely 142— 145°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő indolszármazékot az alábbi módon állíthatjuk elő: a) 5,85 g (0,028 mól) N-metil-4,5-metiléndioxi-65 -antranilsav-metilésztert 10 ml dietilénglikol-di-12