158836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy ariloxialkánsavnak és sóinak előállítására

7 158836 8 elegyben oldott lakkok is. Az ilyen bevonóanyagokhoz színezékeket is alkalmazhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölésére. További orális adagolási egységekként zselatinból készült összeilleszthető kapszulák, valamint zselatinlból és valamely lágyítószerből, pl. glicerinből készült zárt lágy kapszulák is előállíthatók. Az előbbiek a hatóanyagot célszerűen granulátum alakjában tartalmazzák, simítószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetiben stabilizátorokkal, mint nátriummetabi'szulfittal (NaÄOs) vagy aszkorblnsaíwal elegyítve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékkal, pl. folyékony polietilénglikolokkal készített oldat vagy szuszpenzió alakjában, adott esetben stabilizátorok kíséretében lehel jelen. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. végbélkúpok készíthetők, amelyek a hatóanyagot valamely természetes vagy szintetikus triglicerid (pl. kakóvaj) alapú vagy polietiléngliikolokból vagy erre alkalmas hoszszaíbbláncú zsíralkoholokból készített végbélkúp alapmasszában tartalmazhatják; készíthetők továbbá rektális beadásra zselatin-rektáikapszulák is, amelyek a hatóanyagot polietiíéngiikolokkal kombinálva tartalmazzák. A tabletták és drazsék • előállítási módját az alábbi előírások szemléltetik közelebbről: . a) 10OQ g 2-i(4-bifeniiiloxi)-Jheptánsavat 560 g tejcukorral és 292 g burgonyakeményítcvel öszszekeverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjiük. A szemcsésített anyaghoz megszárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 80 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidot adunk és összekeverés után 10 000 db egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk; a tablettákat kívánt esetben osztóhoronnyal is elláthatjuk, az adagolás finomabb beállításának lehetővététele céljából. b) 100 g 2-i

(4-4bifeniiiloxi)Hheptánsavat 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszperzitású sziliciurndioxiddal alaposan összekeverünk. A keveréket 2 g sztearinisav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával megnedvesítjük és szitán (az V. svájci gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemosésítjük. A szemcsés anyagot kb. 14 óra hosszat szárítjuk, majd II—Illa szitán átszitáljuk. Ezután 16 g kukoricakeményítőt, 16 g talkumot és 2 g magnéziumsztearátot keverünk a szemcsés anyaghoz és a keveréket 1000 drazí&émaggá sajtoljuk. Ezeket a drazsémagokat 2 g Lacca, 7,5 g arábmézga, 0,15 g színezék, 2 g nagydisaperzitású sziliciumdioxid, 25 g talkum és 53,35 g cukor felhasználásával készített tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkénti súlya 280 mg, hatóanyagtartalma 100 mg. c) Végbélkúpok előállítása: 10,0 g 2-í(4-nbifenililoxijnheptánsav és 163,(5 g Adeps solidus keverékéből végbélkúpmasszát készítünk és ebből 100 darab, egyenkénti 100 mg hatóanyag-5 tartalmú végbélkúpot öntünk. A 2-i(4^bifenililoxi)-iheptánsav és sói előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra a korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsiits-íokokíban értendők. 1. példa: 10 g (0,031 mól) 2-,(4-)bifenilüoxi)-heptánsav-stilésztert 2,1 g (0,038 mól) káliumhidroxid 50 ml metanollal készített oldatával 1 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldatot szirupszerű sűrűségűre bspároljuk és vizet adunk hozzá. Tiszta oldatnak kell képződnie, ha nem, akkor a nem oldódó anyagot éterrel való mosás útján el kell távolítani. Ezután az alkalikus oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk. A 2-:(4Jbifenililoxi)-heptánsav először olajszerű alakban kiválik, majd lassan, különösen némi metanollal való eldörzsölés hatására, kikristályosodik. Metanol és víz elegyéből, aceton és víz elegyébői vagy hexánból történő átkristályosítással tisztítjuk a terméket, 30 amely tisztított állapotban 115—116°-on olvad. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő észtert az alábbi módon állítjuk elő: Egy keverővel, visszafolyató hűtővel és ká-4 liumhidroxidot tartalmazó szárítóesővel felszerelt gömblombikban 3,6.8 g (0,16 mól) nátriumot 150 ml absz. etanolban oldunk. Az így készített nátriumetilát oldathoz 27,2 g (0,16 mól) porított p-fenilfenolt adunk és az így ka-4C pott pjfenilifenol-nátriumsó oldatban 35 g (0,,1475 mól) 2-%ró:m-í

heptánsav-etiiésztert oldunk. A kapott reakcióeiegyet 7 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miközben káliumibromid válik ki. Az etanolt azután elpárologtatjuk, 45 a maradékot éterben oldjuk és az oldatot 0,5 n nátriumhidroxid oldattal kirázzuk mindaddig, míg egy megsavanyított mintában az alkalikus kivonat nem mutat már zavarosodást. Ezután az éteres oldatot 0,í5 n nátriumhidroxid oldattal még háromszor kirázzuk, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 2~H(4-bifenililoxi)-heptánsav-etiiészter kromatográíiailag tiszta; R/= 0,9 (semleges kovasavgélen, benzol-etanol 100 : 15 55 rendszerrel). 2. példa: 60 29,i84 g (0,1 mól) 2H(4-bifenililoxi)-heptánsavat 200 ml metanolban oldunk. A kapott oldathoz 3,i8 g (0,095 mól) karbonátmentes nátriumhidroxidot adunk és az oldatot bepároljuk szárazra. 65 A maradékot éterrel extrahálva mentesítjük a 4