158796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- alfa (hidroxifenil)-metil-penicillin szerkezeti és optikai izomerjeinek előállítására
15 d) Az O-benziloxikarbonil-esoport hidrolízise Az előző bekezdés szerint előállított penicillint foszfátpufferben oldjuk és pH-ját 9 értéken tartjuk. Az oldatból időnként mintát ve- 5 sziünk ki papírfcrarnstográfiás vizsgálatra. A termék szobaihőmérsékleten 3 nap alatt gyakorlatilag teljesen átalakul 6-ß(—)ö-amino-]-(p-hidroxifenilj-acetamidoj-penieillánsavvá. Ii3. példa: (—)^NJ karboxi-(p-íhidroxifenil)-glicilanOiidrid ig a) 4 g (—)a-amino-a-i(pHhidroxifeml)-ecetsa.v 150 ml dioxánnal készített szuszpenzióján 5'0— 60 C° hőmérsékleten foszgéngázt vezetünk át, amig az oldat kitisztul. A foszgén fölöslegét 20 nitrogénnel kihajtjuk, azután az oldatot szűrjük. A dioxánt 50 C°-on, csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradt olajat foszforpentoxidon vákuumban megszárítjuk. Az olaj ekkor megszilárdul. A szilárd tenméket 50 25 ml forró etilacetátban oldjuk, amikoris egy kevés ragacsos szilárd anyag marad vissza. A keverékhez aktív szenet adunk és addig keverjük, amig az elegy szobahőmérsékletre hűl le. A keveréket kovaföldön szűrjüik, azután a szűr- 30 letet lassan hozzáadjuk 400 ml erősen kevert 40—60 C° forráspontú petroléterhez, amikoris 3,il g (—)-N^karboxi-#4iidroxifenil)-glicilanhidrid válik ki fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 260 C° (bomlás). 35 Elemi összetétele: C9 HTN0 4 számított: C 56,0% H 3,65% N 7,25% talált: C 56,(1% H 3,7 % N 7,1 % 40 6-[(—)ia-amino-a-^p Jhidroxifenil)-aceta:mido]-penicillánsav 45 b) 1,5 g 6-aiminapenicillánsav .100 m l vízzel készített szuszpenziójának pH-ját nátriumhidroxid-oldattal 5,6-ra állítjuk be. A szuszpenzióhoz keverés -közben 5 C° hőmérsékleten 5 perc alatt kis adagokban (—)-JN-kariboxi-(ip-hidroxifenil)-glicilanihidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 5—[10 C°-on, majd újabb 1 órán át szobahőmérsékleten. A reakció közben jelentős mértékű habzás lép fel, amelyet 1—2 csepp n-oktil-alkohol hozzáadásával csökkentünk. Azután a keveréket kovaföldön szűrjük és a szűrlet ,pH-ját 5,0-re állítjuk be. A betöményítés során nem válik ki szilárd anyag, ezért az oldatot szárazra pároljuk. 1,7 g fehér szilárd terméket kapunk. A papírkromatográ- 60 fiás vizsgálat szerint a termék közel egyenlő mennyiségben tartalmaz 6-amino-ipenicillánsavat és az előállítani kívánt 6n[:(—)ia-amino-c:-^(p-, hidroxifenil)-acetamidqlHpenicilMnsavat. 65 16 14. példa: 6-amino-penicillánsav reakciója (—)i«-amino-a^(p-hidroxifeml)-Jaoeti]klorid hidrokloriddal 1,67 g (—)a-aíminoj ff-i(ip-^hidroxiifenil) -ecetsavat 50 ml acetilkloridban szuszpendálunk és lehűtjük 0 C°-ra, azután keverés közben hozzáadunk 4,16 g finoman elporított foszforpentakloridot. Két csepp dimetilformamid hozzáadása után a jéghideg reakcióelegyen száraz sósavgázt vezetünk át 90 percig, majd ezután száraz nitrogént 1 órán át. A gázok bevezetése közben ragacsos termék válik ki, amely később kristályosodik. A sárga szemcsés szilárd terméket összegyűjtjük, száraz éterrel alaposan mossuk és vákuumban foBZforpentoxid felett tároljuk, mivel nedves levegőn könnyen bomlik. 1,27 g sáviklorid hidrokloridot kapunk, amelynek infravörös spektruma a jellemző karbonilabszorpciót mutatja ([1780 cm-1 ). 0,63 g 6-amino-penicillánsav 20 ml vízzel készített oldatának pH-ját 6,2-re állítjuk be, azután 80 ml acetont adunk az oldathoz. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük le, azután 10 perc alatt hozzáadjuk az előbbi bekezdésben leírt 1,27 g savklorid hidrokloridot kis adagokban. A reagens felének beadagolásával a pH-t 2-re csökkentjük, a további reagensmennyiság beadagolása köziben ezt a pH értéket a szükséges mennyiségű 10%-os nátriumhidroxid oldat hozzáadásával változatlanul tartjuk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük 0 C° hőmérsékleten, azután az aceton eltávolítása végett csökkentett nyomással betöményítjük, majd kovaföldön szűrjük. A szűrletet kétszer 25 ml metil-izobutil-fcetonnal mossuk, és a vizes oldatot alacsony hőmérsékleten és nyomáson mintegy 20 ml térfogatra pároljuk be. Az oldatot kovaföldön átszűrve tovább tisztítjuk, azután pH-ját 5-re állítjuk be, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékként kapott 1,6 g fehér szilárd anyag a papírkromatográfiás vizsgálat szerint 6-i[(—)a-amino-a-(p-hidroxiifenil)-acetarnido]Hpenicillánsavat tartalmaz. 15. példa: 6H[Í(—)ia-amino-a-l(p-lhidroxifenil)-acetamido]-penicillánsav-^naftalinszulfonsavas só Keveréket készítünk 2,09 g (0,005 mól) 6--[(—):a-aimÍ!no-a-(p-Jhidroxifen:il)-aoetamiido]-ipenL cillánsav trihidrátból, 20 ml vízből és 10 ml etanollból, miajd keverés közben hozzáadjuk naftalkH^szulfonsav 1 mólos vizes oldatának 5 ml-ét (0,00,5 mól). Az oldat ekkor kitisztul, majd állás közben kristályok válnak ki belőle. Egy óra múlva a kristályokat összegyűjtjük, jéghideg vízzel mossuk és levegőn, 30 C°-on 8
