158796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- alfa (hidroxifenil)-metil-penicillin szerkezeti és optikai izomerjeinek előállítására
158796 17 18 megszárítjuk. 0,82 g /2-naftalinszulíonát trihidrátot kapunk. Olvadáspontja: 194 C° (bomlás). Elemi összetétele: C26H2 íN s S20 8 , 3H 2 0 számított: € 49,7% H 5^3% N 6,7% S 10,2% talált: C 49,5% H 5,4% N 6,6% S 10,0% 16. példa: Nátrium-6-f(—Ja-amino-cr-íp^hidroxifenil)-acetaimido]-peni cillinát Elemi összetétele: C16 H 18 Ní05S'Na számított: C 49,6% H 4,7% N 10,8% S 8,3% Na 5,9% talált: C 49,6% H 5,2% N 10,3% S 8,0% Na 5,15% 17. példa: 6-[>(—a-Hamino-]^(p-nidroxifenil)jaeeta!mido]-penieillánsav szinergetikus kombinációja penicillináz-rezisztens penicillinekkel Néhány Gram-negatív baktériumtörzset, amelyek 6- [i(—) a-amincHCH(p-hidroxifenil)^acetamidoj-penicillánsavra viszonylag érzéketlenek, az említett antibiotikum egészen kis koncentrációkban gátol 100 jujg/lml penicillináz-rezisztens penicillin, mint methicillin, cloxaeillin, dicloxacillin, flucloxacillin és nafeillin jelenlétében. Az említett penicillinázHrezisztens penicillinek közül önmagában egy sem gátolja 100 /ig/ml koncentrációban a Gram-negatív baktériumokat. Az alábbi táblázatiban az AB 2333-nák 100 /ig/ml, a táblázatiban feltüntetett penicillin jelenlétében mért minimális inhibitor-koncentrációját adjuk meg /üg/iml-ben. Az eredményeket agar-tápoldattal végzett sorozathígításokkal kaptuk. Inokulumként a tápoldatban egy éjszakán át tenyésztett kultúra egy cseppjét használtuk és az M. I. C. értékeket 18 óra múlva 37 C°-on határoztuk meg. 10 8,40 g (0,02 mól) finoman elporított 6-[(—)a-aminoHaH(p-hidroxifenil)-acetamido]-penicillán- 15 sav trihidrátot 250 ml metiléndikloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,715 g dietilamint, és 15 percig keverjük. A keverékhez 215 ml metanolt adunk, mire az oldódás befejeződik, majd az oldatot 5 g Linde-íéle 4A típusú molekulaszű- 2 o rővel 30 percig keverve vízmentesítjük. A szuszpenziót leszűrjük, és a szűr-léthez nátrium-2--etil-fhexanoát metil-izobutil-ketonnal készített 1 mólos oldatát adjuk hozzá. A nátriumsó fehér szilárd anyag alakjában kiválik az oldatból. A 2 5 terméket 15 perc múlva összegyűjtjük, metiléndikloriddal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Hozam: 77%. 30 35 40 45 50 55 60 Baktérium Penicillin nélkül Methicillin Cloxacillin Dicloxacillin Flucloxacillin Nafcillin 65 E. coli 37 125 1,25 1,25 1,25 1,25 2,5 Proteus morganii G 250 1,25 12,5 5,0 5,0 125 Proteus vulgaris K 250 50 12,5 2,5 5,0 125 Paracolon 232 125 2,5 1,25 1,25 1,25 12,5 Klebsiella C 978 250 50 50 50 25 50 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 6-i:[;(—)-a-amino-p4iidroxifenilacetamido]-penicillánsav és nem toxikus sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-aminopenicillánsavat vagy annak sóját a (II) általánis képletű karbonsav (—)-izomerjének valamely funkciós származékával — ahol X aminő-csoportot, Védett amino-csoportot vagy amino-csoporttá alakítható csoportot jelent, és a hidroxil csoport adott esetben alkalmas csoporttal védett — reagáltatunk, majd a védő csoportot megfelelő módon eltávolítjuk és az X szubsztituenst, ha az aminő-csoporttól eltérő, amino-csoporttá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű funkciós savszármazék fenolos hidroxil-csoportja a 6-aminopenicillánsavval való reakció előtt megvédjük, és a védőcsoportot a reakció, után eltávolítjuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezrve, hogy védőcsoportként O-benzil- vagy O-Jbenziloxikarbonilcsoportot használunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szulbsztituensként protonálással vagy benziloxi-csoporttal védett amino-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk a reakcióhoz. 5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy X szubsztituensként azid-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk a reakcióhoz. 9
