158796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- alfa (hidroxifenil)-metil-penicillin szerkezeti és optikai izomerjeinek előállítására
158796 13 A só vizes oldatának pH-ját 2-re beállítva felszabadítjuk a metil-acetoacetátot és a 6-[(—)-a-amino~a-(pMhidroxifenil)-acetamido]-jpenicillánsavat. 10. példa: 2 g finoman elporított 6-[(—)-a-amino-pnhidroxifenil-acetamidoj-ipenicillánsav tríhidrátot 5 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 2,5 ml 5 n sósavát adunk. A keveréket addig rázzuk, amíg a szilárd anyag legnagyobb része feloldódik, azután gyorsan szűrjük. A szűrletet 5 C° hőmérsékleten V2 órán át állni hagyjuk, mire hexagonális kristályok válnak ki az oldatból. A kristályokat kiszűrjük, kevés hideg vízzel mossuk, és szárítószekrényben 35—40 C°on megszárítjuk. 1,6 g 6-[(—)-a-amino-p-bidroxifenilacetamidoj-jpenicillánsav hidrofclorid tríhidrátot kapunk, amely 90 C°-on megbarnul és olvad, azután vizet veszít és 21:6—.218 C°~on bomlás közben olvad. Hidroxilamin-vizsgálat: 100%. Mólsúly: 296,0. Víztartalom 1,1,9%. Elemi összetétele: CidHaoíNASCl• ,3 H2 0 számított: C 42,2%, H 5,7%, N 9,2%, S 7,0%, Cl 7,0%. talált: C 42,il%, H 5,7%, N 9,1%, S 7.2%, Cl 7,9%. 11. példa: 2 g finoman elporított 6-[(—)a-amino-5-hidroxi,fenil-ao3tamido]-jpeni!cillánsaiv tríhidrátot 200 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenzióihoz hozzáadunk 2,5 ml 5 n kénsavat és a keveréket 5 percig keverjük szobahőmérsékleten. A keveréket leszűrjük és csökkentett hőmérsékleten és nyomáson kis térfogatra, mintegy 50 ml-re pároljuk be. Az oldatból fehér kristályos anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, kevés hideg vízzel mosunk, azután szárítószekrénytben 35—40 C°on megszárítunk. ly 2 g Di-6-[(—>0Haniino-pHhidroxiíenilacetaimidolnpenicillánsavat kapunk, amely 2,10 C°~on megbarnul és 230—231 C°-on bomlik. Hidroxilamin-vizsgálat: 227%,, víztartalom: 1,1%. Elemi összetétele: C3 2H4oN^S s |0 14 számított: C 46,4%, H 4,0%, N 10,1%, S 11,6%, talált: C 46,1%, H 4,9%, N 10,1%, S 11,8%. 12. példa: {—)a-Benziloxikaribonilamido^a-(p-ibenziloxikarboniloxifenil)-ecetsav a) 15 g (—)a-Jbenziloxikarbonilamido-«-(p-íhidroxifeml)-ecetsav és 7 g nátriumhidroxid 1500 ml vízzel készített jéghideg oldatához erőteljes keverés közben hozzáadunk 1.3 g klórhangyasav benzilésztert. Az oldatot 2 órán át keverjük, azután éterrel extraháljuk. Kis mennyiségű kivált szilárd anyagot kiszűrjük és félretesszük. Az elválasztott vizes tfázison levegőt 14 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 fouborékoltatunk át az éter kihajtása végett. Az oldatot fölöslegben vett sósavoldatba öntjük, mire ragacsos anyag válik ki. A folyadékot d-akantáljuk és 200 ml benzolt adunk a nedves ragacsos anyaghoz. A keveréket felforraljuk, ekkor a ragacsos anyag feloldódik, majd a vizet azeotrop desztillációval (Dean—Stark készülékkel) eltávolítjuk. A benzoics oldatot lehűtve 14 g 94—95 C° olvadáspontú (—)sff-;benziloxikarbonilamido-a-i(p-ibenziloxikarboniloxi,fe:nil)-ecetsav válik ki fehér kristályok alakjában. Az elemzési adatok alapján a termék 1 molekula kristálybenzolt tartalmaz. Elemi összetétele: C24H21NO7• C6 H 6 számított: C 70,2% H 5,3% N 2,7% talált: C 69,8%. H 5,3%, N 2,8% (—)-N-karboxi-J(p-<benziloxikanboniloxifeml)-glicilanhidrid b) 4,35 g D-a-'benziloxil karboinilamido-a-! (p-benziloxikarboniloxifenilj-eeetsav benzolos oldalához tionilkloridot adunk, és az oldatot 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakeióelegyből a tionilklorid fölöslegét csökkentett nyomáson távolítjuk el, utolsó nyomait pedig vízmentes benzollal desztilláljuk ki csökkentett nyomáson, majd az oldatot 30 percig vákuumban tartjuk. A ragacsos maradékhoz 15 ml vízmentes étert adva, az oldat kitisztul és 5—10 perc állás után 1,33 g (—)-<N-karboxi-(p-4>enziloxikarboniloxifenü)-glicilanhidrid válik ki az oldatból fehér kristályok alakjábtn. Olvadáspontja: 118—129 C°. Elemi összetétele: C^EyNOg számított: C 62,4% H 4,0%, N 4,:3%, talált: C 62,3% H 4jl% N 4,3% 6-[l(—)ia-amino-a-(p-,benziloxikarboniloxifenil)-acetamido]-pe.nicillánsav c) 0,i66 g 6-aminopenicillánsav 100 ml vízzel készített szuszpenziójának pH-ját 5,5-re állítjuk be, és a szuszpenzióhoz 5 C° hőmérsékleten erőteljes keverés közben 5 perc alatt kis adagokban hozzáadunk 0,99 g (—)4N-Jkarboxi-(p-tbenziloxikanboniloxifenil)-iglicilanhidiride! t. Az adagolás közben a pH 5,5 értéken marad. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 2 órán át keverjük 5—10 C°-on. Ezután a keveréket kovaföldön átszűrjük, és a szűrletet betöményítjük 25 ml-re. 0,09 g 6-['(—);a-amino^a~í(p4>enziloxikarbaniloxifenil)-acetamido]-penicillánsav válik ki az oldatból fehér szilárd anyag alakjában. A papírkromato.gráfiás vizsgálat szerint a termék mintegy 5% 6-aminopenÍ-cillánsav szennyezést tartalmaz. Buta:nolj etanol-víz rendszerben futtatva a ö—>[!(—Ja-amino-a-i(p-benzilQxikarboniloxifeml)-acetamido]-penicillánsav R/ értéke 0,47, a 6-aminopenicillánsav R/ értéke 0,13. A termék az E. coli 2 fejlődését 5 /tg/ml koncentrációban, a Staph. Oxford fejlődését 0,1 /*g/ml koncentrációban gátolja. 7
