158796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- alfa (hidroxifenil)-metil-penicillin szerkezeti és optikai izomerjeinek előállítására
11 NMR spektrum i(D 20 + NaOD): multiple! centrum % 3,15 ,(4H, aromás), szingulet T 5,8 ,(1H, —N—CH=). fc>) 3,34 g (0,02 mól) (—)a-aomino-OH(p-hidroxifenil)-eoetsavhoz 60 ml i(0,S24 n 0,0195 mól) me- 5 tanolos nátriumlhidroxidot aduink és 20 ml metanollal mossuk. Amikor a szuszpenziót majdnem forrásig melegítjük, az oldat kitisztul, forralásra azonban kiválik az aminosav kristályos nátriumsója. A forró szuiszpenziához 10 perc io alatt hozzáadjuk 2,4 ml (0,0212 mól) ímetilacetoacetát 20 ml metanollal készített oldatát. 20 perc forralás után tiszta oldatot kapunk, amelyet további 20 percig forralunk. A metanolt 130 C°-os fürdőn kidesztilláljuk és egyidejűleg 15 a kidesztillálásnak megfelelő sebességgel vízmentes toluolt adunk az elegyhez. 90 nil toluol beadagolása után fehér kristályos szilárd anyag válik ki. A műveletet addig folytatjuk, amíg a desztilláció hőmérséklete eléri a 100 C°-ot és 2o a beadagolt toluol mennyisége eléri a 170 ml-t. A szuszpenziót egy éjszakán át 5 C° hőmérsékleten állni hagyjuk, azután a terméket összegyűjtjük, vízmentes toluollal mossuk és vákuumban, foszforpentoxidon 40 C° hőmérsékle- 2g ten megszárítjuk. 4,5 g (95%) (—)4N-l(ll-€netoxikarbonilpropen-i2-il)^a-amino-a-<(p-hidroxifenil)-ecetsav nátriumsót kapunk. Elemi összetétele: CiaH^NOgiNa 30 számított: C 54,4 %, H 4,9%, N 4,9%, talált: C 54,35%, H 4,9%, N 4,0%. IR spektrum (nujol): 3,300 om"1 (N—H—), 1695 cm-1 (C=0—), 1560 am-1 (COO-). 35 c) 2,li6 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav 25 ml vízzel készített szuszpenziójának pH-ját 7— 8-ra állítjuk be úgy, hogy a szuszpenzióhoz keverés közben 10%^os vizes nátriumhidroxid 40 oldatot adunk, ügyelve arra, hogy a művelet közben a pH 8,0 fölé ne emelkedjék. Az oldathoz ezután 40 ml acetont adunk, majd —10 C°ra hűtjük le. 45 25 ml vízmentes acetonhoz —10 és —8 C° közötti hőmérsékleten keverés köziben 1,0 ml (0,0104 mól) etil-klórformiátot, azután 1,5 ml acetonos N-imetilmorfolint (!%~os oldat), végül 2,87 g (0,01 mól) (—)^Nn(lHmetoxik!arbonilpro- 50 pen-2-il)^a-amino-,a^p-Mdroxifenil)-ecetsav nátriuimsót adunk, mely utóbbit 15 ml hideg vízmentes acetoninal öblítünk be. A reakcióelegyet 30 percig keverjük —10 C° hőmérsékleten, azután hozzáadjuk az előző békezdésíben leírt 6--aminopenicillánsav nátriumsó-oldalihoz és 20 ml hideg vízmentes acetonnal utánaöfblítjük. Az elegyet ,20 percig keverjük —10 C°-<an, azután vákuumban szobahőmérsékleten kidesztilláljuk az acetont, és 40 ml izofoutil-metil-ketont adunk a visszamaradt vizes oldathoz. A keveréket 5 C°~ ra hűtjük le, erőteljesen keverjük és pH-ját tömény sósavval 0,9-re állítjuk ,be. A keveréket 75 percig 0,9 pH-n és 5—110 C° hőmérsékleten tartjuk, ezután elválasztjuk a fázisokat. g5 12 A vizes fázist 10 ml izobutil^metil-ketonnal mossuk, azután vákuumban eltávolítjuk a maradék oldószert. A vizes oldatot 5 C°-ra hűtjük le és pH-jját 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal 5,2-re állítjuk be. A kapott szuszpenziót 5 C°-on 5 percig keverjük, azután vákuumban 20 C°-on térfogatának 1/3-ára töményítjük. A fehér kristályos terméket összegyűjtjük, 20 ml vízzel mossuk, és levegőn 40 C° hőmérsékleten megszárítjuk. 2,8 g 6-[i(—^a-amino-a-^p-nidroxifenil)-acetamido]-penicillánsavat kapunk, amely az IR és NMR spektrum, valamint a papírkromatográfiás vizsgálat alapján azonos a 3. példa szerinti módon előállított termékkel. A b) bekezdésben leírt közbeeső termék előállítható még az alábbi módon is: d) 4,32 g (0,02 mól) 6-aminopenicillánsav 50 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben óvatosan 10%-os káliumhidroxid oldatot adunk, míg a pH eléri a 7,8 értéket. Ezután 80 ml acetont adunk hozzá, és az oldatot —10 C°ra hűtjük le. 50 ml vízmentes acetonhoz —10 és —8 C°-on keverés közben 2,0 ml ,(0,0208 mól) etil-klórformiátot, azután 3 ml 1%-os acetonos N-metilmorfolin oldatot, végül 5,74 g (0,02 mól) (—)-N-:(l-metoxikarbonilpropen^2-il)-.a-amino-o-(p-4iidroxifenil)-ecetsav nátriumsót adunk, az utóbbit 30 ml száraz, hideg acetonnal beöblítve. A reakcióelegyet 30 percig keverjük —10 C° hőmérsékleten, a vegyes anhidridképződés teljessé tétele végett, azután —i2S C°-ra hűtjük le és gyorsan leszűrjük savval mosott kovaföldön. A szűrőpárnát 20 ml hideg vízmentes acetonnal mossuk, és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot keverés közben hozzáadjuk az előbbi bekezdésben leírt vizes acetonos 6-aminopenicillánsav káliumsó-oldatihoz. A tiszta oldatot 30 percig keverjük külső hűtés nélkül, azután csökkentett nyomáson és 20 C° alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékként kapott ragacsos anyagot vákuumban foszforpentoxidon megszárítva 9,7 g nyersterméket kapunk. Ennek 9,5 g-jáihoz 70 ml száraz metanolt adunk, amelyben az nagyrészt oldódik, azonban kevés (0,54 g) 6-aminopemciilánsav visszamarad, amelyet szűréssel eltávolítunk. A sárga színű szűrletet 2,'3 g aktív szénnel derítjük és 5 perces keverés után szűrjük. A szűrlethez 250 ml vízmentes izopropanolt adunk, kapargatással megindítjuk a kristályosodást és a keveréket 5 C° hőmérsékleten állni hagyjuk egy éjiszakán át. A kapott fehér szilárd terméket kiszűrjük, vízmentes éterrel mossuk, és vákuumban, foszforpentoxidon megszárítjuk. 3,5 g kálium-6-i[i(—)nN-i(l-metoxikarbomlpropen-i2-il)-a-amino-ia^(p-hidroxifenil)-aceta.mido]npenicill'anät hemiihidrátot kapunk. Elemi összetétele: C2 iH 24 NaO^SK• 0,5H 2 O számított: C 49,4 %, H 4,9%, N 8,25%, S 6,25%, K 7,65%, talált: C 49,25%, H 5,2%, N 8,3 %, S 6,35%, K 7,6 %. 6
