158796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- alfa (hidroxifenil)-metil-penicillin szerkezeti és optikai izomerjeinek előállítására
5 annak sóját a ;(II) általános képletű karbonsav (—)-izomerjével reagáltatjuk, ahol X aminőcsoportot, védett aminocsoportot vagy egy olyan csoportot jelent, amelyet a reakció után amino-csaporttá alakítunk át. 5 Az aeilezés köbben a fenolos hidroxil-csoportot kívánt esetben például O^benzil vagy O-benzüoxikarbonil csoporttá való átalakítással védhetjük, a védő csoportot a reakció után eltávolítva; általában azonban a fenolos hidroxil- HJ csoport 'megvédése nem lényeges. A védett aminocsoportofcra példaként megemlítjük a protonált aminoícsoportot (X=NH3 + ), amely a kapcsolási reakció után iegyszerű sem- Ig legesítésre NH2 -csoporttá alakul át, továbbá a benziloxiikarbonilamino-csoportot (X = NH— —C02—'GH 2 — Pb) vagy a szuibsztituált benziloxikarbonilamino-csopartokat, amelyeket a reakció után katalitikus thidrogénezéssel NH2 -csoporttá alakítunk át. Az amino-csoportot megvédhetjük azonban számos imás csoporttal is, aimelyek lehetővé teszik, hogy a kapcsolási reakció után az amÚKHCsoport enyhe savas vagy lúgos hidrolízissel 'regenerálható legyen. 25 A kapcsolási reakció után enyhe savas hidrolízissel NH2 -csoporttá alakítható X csoportra példaként megemlítjük továbbá a '(III) általános képletű enamin^csoportot vagy annak tautomer módosulatát és az o-Mdroxiarilidén-csoportot s0 vagy íannak tautomer módosulatát, amelyet a (IV) általános képlettel ábrázolunk. A (III) és (IV) általános képletben a pontozott vonalak hidrogén hidakat jelentenek. A (III) általános képletben R1 rövidszénláncú alkilcsoportat, R2 hidragénatomot vagy az R^gyel együtt karbociklusos gyűrűt, R3 rövidszénláncú alkil-, aril- vagy rövidszénlánioú alkoxi-csoportot jelent. A i(IV) általános képletben Z szubsztituált vagy nem iszu'bsztituált benzol- vagy naftalin-gyűrűt jelent. A kapcsolási reakció után enyhe lúgos hidrolízissel 'NH^-csoporttá alakítható X szubsztituensiként •megemlítjük példaként a 2~szulfonil-szub:sztituált, R—S02— -^CH2 -JCH 2 --0-ÍCO-,NH— általános képletű 45 etoxikanbonilaimino-csqportot, ahol R szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aralkil- vagy aril-csoportot jelent. 50 A (II) általános képletű sav X szúbsztituenseként megemlítjük még az azid-csoportot, amely a 6-aminopenicillánsawal való kapcsolás után NH2 -csoporttá alakítható. Ebben az esetben a kapcsolási reakciót követő átalakítást katalitikus hidrogénezóssel vagy elektrolitikus re- °° aukcióval végezhetjük. A (II) általános képletű sav és a 6-aminopenicillánsav kapcsolási reakciójának kivitelezése sorári a kanbonsav-csoportot aktiváló cso- *TM portot aszerint választjuk meg, hogy a (II) általános képletű sav ia4ielyzetű X szubsztituense milyen kémiai természetű. Ha X savra nem érzékeny csoport, így pl. NH3+ vagy azid-csoport, §5 6 akkor a (II) iáltalános képletű savat savhalogeniddé alakítjuk, pl. tionilkloriddal vagy foszforpentakloriddal. Ha azonban X |(III) vagy (IV) általános képletű savra érzékeny csoport, akkor ezeket a reagenseket kerülni kell és ilyenkor leggyakrabban előnyösen vegyes anhidrideket használunk. Erre a célra különösen alkalmas vegyes anhidridek az alkoxiforimilanhidridek, amelyeket a szokásos módon a (II) általános képletű sav tercier amin sójának, vagy alkálifém sójának egy megfelelő alkilJklórformiáttal, vízmentes közegben és szobahőmérsékleten vagy annál kisebb hőmérsékleten történő kezelésével állítunk elő. A karboxilHcsoportot aktív csoporttá alakíthatjuk, oly módon is, hogy karbodiimiddel reagáltatva O-acilizokarbamid-csoporttá vagy karbonildiimidazol'lal reagáltatva imidazolid^csoporsttá alakítjuk. E két utóbbi származék a vegyes arihidridekhez hasonlóan viszonylag bomlékony vegyület, ezért rendszerint nem izoláljuk, hanem in situ reagáltatjuk a 6-aminopenicillánsawal. . A Leuchs-^féle anhidrid is jól használható reaktív származéka az a-amino-ipnhidroxifenilecetsavnak. Ebben a vegyületben a karboxil-csoportot aktiváló csoport egyúttal az amino-csoportot is védi. A találmány szerinti vegyületéket az aminopenicillmek elkülönítésére alkalmazott bármely ismert módszerrel izolálhatjuk. így 'megkaphatjuk a terméket semleges molekula, pontosabban ikerion alakjában, vagy elkülöníthetjük só alakjában is. Minthogy a molekula bázisos és savas funkciós csoportokat egyaránt tartalmaz, kétféle sót képezhetünk belőle. A sav-addíeiős sók, így az ásványi savakkal, mint sósavval, foszforsavval, vagy tiociánsavval vagy erős szerves savakkal, mint naftalin-i/í-szulfoinsavval képezett sók kis mértékben oldódnak vízben, így alkalmasak elkülönítés céljára. Bázis-^addíciós sóként megemlítjük az alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, ammóniával és nem toxikus aminokkal képezett sókat. A felsorolt vegyületek lehetnek vízmentesek vagy hidrátok. A terméket előállíthatjuk amorf vagy kristályos alakban, ezek közül azonban nagyobb stabilitása miatt a kristályos alak előnyösebb. Az anyagot az eljárás bármely lépése után tisztíthatjuk a nagymolekulájú allergen szenynyeződések eltávolítása végett. A találmány szerinti eljárással előállított penicillineket különféle idózisdkban, (megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagokkal keverve alkalmazhatjuk. Ezeket a termékeket összekeverhetjük továbbá ismert, szinergetikus hatású penicillináz-rezisztens penicillinékkel, pl. methicilinnel, cloxaeillinnel, dicloxacillinnel, flucloxacillinnel és nafcillinnel. A találmányt az alábbi példák világítják meg közelebbről: ?
