158796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- alfa (hidroxifenil)-metil-penicillin szerkezeti és optikai izomerjeinek előállítására
158796 3 1. példa: a-toenziloxiíattaonilaaTiino^pHhidroxifenilecetsav rezolválása 234 g 'a-tbenziloxikarbonilamino-p-ihidroxifenilecetsav és 285 g kinin-triíhidrát 2,B liter forró etanollal készített oldatát hűlni hagyjuk. A kivált kristályokat összegyűjtjük, és etanolból kétszer átkristályosítva a balra forgató sav kininsóját kapjuk 7i6'%^os hozammal. [ia]20 D —198,5° (c = 1 imetanolois oldatban). A kininsó 68 g-^ját híg nátriumhidroxid oldattal kezeljük, a kinint éteres extrákéi óval eltávolítjuk, és a vizes oldatot megsavanyítva a balra forgató savat kapjuk. A terméket vizes etanolból kétszer átkristályosítva 28 g ('S5°/o) '(—)-OHbenziloxikarbonilamino-jp-hidroxifenileoetsavat kapunk. Olvadáspontja 159—il61 €°, [w]isD —!l!20,0° (c=l metanol). Elemi összetétele: C24H2ÍNO7 számított: C 63,'9%, H 4,90/,, ,N 4,7% talált: C 64,1%, H 5,3%, N 4,7%. A nyers kininsó anyalúgját vákuumban szárazra ipároljuk és a kapott szirupszerű anyagot vizes nátriumhidroxid oldattal kezeljük, a kinint éteres extratocióval eltávolítjuk. A vizes fázist megsavanyítva 1108 g jobbra forgató savat ka- 30 punk nyers termék alakjaiban, amelyet összegyűjtünk, megszárítunk és 63 g efedrinnel kezelünk 430 ml forró etanolban. Az oldatból lehűtésre kiválik a jobbra forgató sav efedrinsója, .amelyet összegyűjtünk és etanolból átkristályosítunk. Hozam: lill g [ict]21 D +46,8° (c = l H2 0). Ebből a sóból a szokásos módon nyerjük ki a savat. 96%,-os hozammal kapunk (+)ia-beinzilQxäkarbQmlaminiOHp-hid!roxifenilec3etsavat, amelyet 150%-^os etanolból átkristályosítva 1158—1Í61 C° olvadáspontú terméket kapunk. 40 [a]21 D +Ií20,i2° |(e = l metanol). Elemi összetétele: Ca 4H 21 iN0 7 számított: C -03,9%, H 4,9%, N 4,7% talált: C 64,il"/0 , H 5,3%, IN 4,8%. 2. példa: Az a-benzüoxikarbonilamino-p^idroxilbenzilpenicillin két epimerje jük, míg eléri a szobahőmérsékletet. Az oldatot csökkentett hőmérsékleten és nyomáson az aceton eltávolításával foetöinényítjjük, azután a tömény vizes oldathoz .100 ml metil-izobutil-ke-5 tont adunk és a pH-t híg sósavval 2-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml metil-izobutil-ketonnal extra/háljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, azután annyi vizes nátriuni-10 hidrogénkarbonát-oldattal rázzuk ki, amennyi elegendő ahhoz, hogy a vizes fázist semlegessé (pH = 7) tegye. A két fázist elválasztjuk, és a semleges vizes oldatot alacsony hőmérsékleten és nyomáson bepárolva 32 g 1(912%) 6-[(—)a-ben-15 . ziloxikarjbonilaniino-ip-lhidrioxiifenilacetarnido]-peniicillánsav nátriumsót kapunk. b) Megismételjük az előbbi eljárást azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként az a-20 -'benzi'loxikanbonilamino-a-p-ihidroxifenilecetsav (+) izomerjét használjiuk. ^[li+^benziloxikar-25 S5 45 50 a) 20 g (—Jia-benziloxikailbonilamino-p-hidroxifenilecetsav és 8,:3 iml 2,6-lutidin 140 ml száraz acetonnal készített oldatához —6 C° hő- a mérsékleten, erős keverés köziben hozzácsepegtetünk 6,3 ml etil-klórformiátot. A reakcióelegyet a vegyes etox#iangyasav^anlhidrid képződés teljessé tétele végett 30 percen át —5 és +5 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezután gyorsan 6 " hozzáadjuk 14,3 g 6-aminopenicillánsav és 10,5 ml 2,6-lutidin 140 ml vízzel készített jéghideg oldatát, és az elegyet 30 percen át 0 és 5 C° közötti hőmérsékleten, majd II órán át kever- g5 sav nátriumsót kapunk 90%-os hozammal. 3. példa: 6-H[Í(—)ia-:amino^p-hidroxifenilaeetamido]-penicillánsav 4:0 g palládium-kalciumkarbonát katalizátort, amely 5%. palládiumot tartalmaz, 150 ml vízben szuszpendálunk és 1 órán át rázzuk hidrogénben. Ezután hozzáadjuk 16 g &-,[{—)a-Hbenziloxikarbonilamino-p^hidrpxifenilacetaniido]^penicillánsav nátriumsó 50 ml vízzel készített oldatát és a keveréket 40 percig rázzuk hidrogénben. A katalizátort kovaföld-Jpárnán kiszűrjük és 3 X 50 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletek és mosófolyadékok pH-ját 1,9-re állítjuk be, és az oldatot 3 X 50 ml metil-izöbutilketonnal mossuk. A vizes fázis pH-ját 5,1-re állítjuk be, azután a vizes fázist alacsony hőmérsékleten és csökkentett nyomáson mintegy 75 ml-re töményítjük be. Az eközben kivált színtelen kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd acetonnal, végül éterrel mossuk. A terméket vákuumszárítóban megszárítva 6,3 g '(56%) aminopenicillint kapunk, az analízis szerint trihidrát alakjában. Elemi összetétele: Ci6H19 N 3 i0 5 S• 8H 2 0 számított: G 45,8%, H 6,0%, íN 10,1%, S 7,6% talált: C 46,0%, H 6,5%, N 10,3%,, S 7,4%. Egy nedves levegőn tárolt mintából yízfelvétellel tetrahidrát képződött. [ff]2 ° D +246,5° (c = = 0,1 H2 0). Elemi összetétele: C^HigíN-jOgS^HaO számított: C 43,i9%, H 6,12%, ;N 9,#%, S 7,4%, HaO 16,4% talált: G 44,1%, H 6jl%, 'N 10,0%, S 7,6%, H2 0 ili6,3%. 4
