158796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- alfa (hidroxifenil)-metil-penicillin szerkezeti és optikai izomerjeinek előállítására
158796 1. táblázat Az oldal-Gyűrű- láneaininoszubsziätuens sav optikai forgatása E. ooli M.I.C. ;(/ig/ml) P^us galmi t M Shigella Kkb_ m imraibilis rlexneri m—OH m-JQH p-^OH p—OH + 5 , 1,Í25 0,6 12.5 2,5 1:2,5 — 2,5 — 5 25 25 12,5 25 12,5 5 2,5 1,25 2,5 1,25 5 1,25 1,125 2,5 1,25 25 12,5 12,5 12,5 — Az említett két penicillin-ivegyületet ezután az ampicilünnel összehasonlítva abszorpciós vizsgálatnak vetettük alá emberi szervezetben, önként jelentkezőkön. Koplaló vizsgálati alanyok egy csoportjának fejenként 1500 mg-ot adtunk be orálisan, kapszulában a megfelelő penicillinből, és a szabályos időközökben vett vérmintákban biológiai úton meghatároztuk a penicillin szérunikoneentrációját. A vizeletet 6 órán át gyűjtöttük és meghatároztuk a dózis vesék által kiválasztott mennyiségének arányát. A vizsgálatok eredményeit a kapott értékek átlagait tartalmazó i2. táblázatiban mutatjuk be, ahol A a m-hidroxi-vegyület (—) epimerjét, B a pJhidroxi-fvegyület (—) epimerjét jelenti. 2. táblázat Penicillin A vizsgált egyének száma 72 Átlagos szérumikoncentráci 1 2 óra Ó (//ig/ 4 fail) 6 Vizeletben kiválasztott % (0—6 ó) Ampicillin A B 22 8 20 1,;29 0,91 2,9 3,12 4,06 2,50 2,86 8,25 10,75 1^16 1,15 3,1 0,38 0,44 1,13 42 o/0 31 % 74,5% Az eredmények azt .mutatják, hogy orális adagolás után a •(—)^m-hidroxij származák mennyisége a vérben jóval kisebb, mint a hasonló körülmények között beadott lampiciHiné. Ezzel széniben a {—)-p-hidroxi-«zármazék több, imint kétszer akkora koncentrációt ér el, mint az ampiciilin, és mintegy háromszor akkorát, mint a (—)-m-származék. A vizeletben talált koncentrációik teljes mértékben alátámasztják az említett megfigyeléseket. Az ampicillinnek és a •(—)-m-iszármazéknak kevesebb, mint felét kaptuk meg a vizeletben, a <(—•)-p-hidroxÍJSzármazéknak viszont 74,5%-át. Ez azt jelenti, hogy az orálisan beadott '[(-—)jp-hidroxi-származéknak legalább báromnegyed része a vérkeringésbe jut. Teljesen váratlan volt, hogy a p-hidroxi^szuíbsztituens bevitelével lényegesen növelhető az ampicillin orális abszorpciója, különösen azután, hogy ugyanaz a szubsztituens meta-helyzetben kis mértékben csökkenti az abszorpciót. Más penicillin^sorokban számos példa ismeretes arra, hogy szubsztituensék bevitele az oldalláncba növeli az orális abszorpciót, ez azonban a lipoid-víz megoszlási hányadostól függ, amelynek növekedése megkönnyíti az antibiotikum diffúzióját a gyomor és a vékonybél falában a 40 45 50 55 60 65 hpoid-membránon keresztül. így az a-fenoxi-allkilpenicillinek abszorpciója az a^szénhidrogén szubsztiituens méretének növekedésével (Ph > íEt > Me > H) nő. Hasonló a helyzet az izoxazolil^sorfoan is: a dicloxaeillin jobban abszorbeálódiik, mint a eloxaoillin, ez viszont jobban, mint az oxacillin. A szénhidrogén-csoportok és a halogénatomok azonban, mint ismeretes, lipofil (azaz hidrofób) szubsztituensék, míg a hidroxil^csopooTt hidrofil. A savakkal szemben hasonlóan stabil penicillinek között eddig nem volt példa arra, hogy hidroxil-csoport vagy más hidrofil csoport bevitele az oldalláneba az orális abszorpciót erősítette volna. A nagy baktériumellenes aktivitás és a jelentős mértékű orális abszorpció egyedülállóan előnyössé teszi a p-hidroxi-ivegyület Í(—epimerjét — pontosan megnevezve a 6-[i(—)-a-amino-Hp-hidroxifenil-aceta:mido]^penicilán!savat — a 978178 sz. nagy-hritanniai szabadalomban említett másik öt izomerrel, valamint minden más széles spektrumú penicillinnel szemben. A találmány tárgya tehát fi-K—)-a-amino-p-hidroxifeml^acetamido]-penicilMnsav és nem , toxikus sóinak előállítási eljárása, azzal jellemezve, hogy a '6^aimimHpenicillánsavat vagy 2
