158746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás balraforgató indolszármazékok előállítására

3 158746 4 A kapott termieket ismert módon különítjük el, adott esetben tisztítjuk, majd kb. 10—25 óra hosszat egy III általános képletű aminnial együtt 50—80 C°-on melegítjük. Saviékötőszer, például egy szervetlen bázás, pl. káliuimteairbonát, egy tercier szerves bázis,. pl. piridin, trietilamin stb., vagy a használt aminokomponens fölöslege adalékként előnyös lehet, de nem szükséges. Ha ammokomiponensként primer amint (III képletben R3=H), például izopropilamint használunk, akkor a reakciót az amin alacsony forráspontja miatt magasabb forráspontú, az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószerben, például dioxáriban, benzolban, tokióiban stb., és/vagy nyomásálló edényben végezzük. Ha ammokomponenskénit szekunder amint (III képletben R3=ibenzil), például N-ibenzil-^zapropilamint. használunk, akkor a reakció közönséges nyomáson és oldószer nélkül végezhető; előnyösen azonban ebben az esetben is az adott reakció körülmények között iners oldószerben, például dioxáriban, benzolban, tokióiban stb. dolgozunk. Az esetleg jelenlevő benzilcsoportot utóbb például alkalmas katalizátor, például palládium jelenlétében metanolban, etanolban, etilacetátban vagy más alkalmas szerves oldószerben való hidrogénezéssel távolítjuk el. A találmány szerinti eljárással nemcsak balraforgató I általános képletű vegyületeket kapunk, hanem melléktermékként a megfelelő racém vegyületeket is; ez utóbbiak csekélyebb oldhatóságuk alapján megfelelő oldószereikből, például benzolból való kikristályosítással elválaszthatók a balraforgató vegyületektől. , Az. I általános képletű balraforgató vegyületek bázisos anyagok, vízben gyakorlatilag oldhatatlanok, ellenben a legtöbb szerves oldószerben és szerves és szervetlen savak vizes oldatában mérsékel ten- vagy jól oldódnak. Keller-^reagenssel [vasi(III)kloridot tartalmazó jégecet és tömény kénsav] és Van Urk-reagenssél (p-dimetilaminobenzaldahid és híg kénsav) általában jellemző színeződést mutatnak. Szervetlen savakkal, például sósavrval, hidrogénbromiddal, kénsavval stb., és szerves savakkal, például oxálsavval, fumiársavval, maleinsavval, borkősavval, benzoésavval, metán-, etán- vagy p-toluolszulfonsavval, N^ciklohexilszulfaminsavval stb., állandó, többnyire víziben oldható sókat alkotnak; ezek előállítása is a találmány körébe tartozik. Az I általános képletű raoém vegyületek ismertek, és igen hatásos '/^receptor-blokkolókként használatosak a terápiában. A találmány értelmében előállított I általános képletű balrafongató vegyületek ellenben eddig nem szerepelték az irodalomban. Ezek állatkísérletek során értékes farmatoodinamikai tulajdoniságokat mutattak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Spontán verő izolált tengerimalac-pitvarokon antagonisztikus hatást mutatnak adrenalin frekvencianövelő és kontraktilitást növelő hatáséval szemben, és így '/?-receptor-blokkolókként szerepelnek. E tekintetben felülmúlják a 5 megfelelő racém vegyületeket; azonkívül kitűnnek a /3-blokíkoló és negatív inotróp hatásuk különösen kedvező viszonya által. Az; új balraforgató vegyületek alkalmasak koszorúérbántalmak, különösen angina pectoris megelőzésé-10 re és gyógykezelésére, a hiperlkinetikus szívszindróma, a muszkuláris^hipertróf szulbvalvüláris aoirtaszűfcület kezelésére, valamint szívritmus zavarok és tadhikardiás állapotok megelőzésére és gyógykezelésére. A közepes napi adag kb. 15 1—40 mg. Gyógyszerként az új balraforgató I általános képletű vegyületek, illetve vízben oldható, fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik magukban 20 va

'gy megfelelő gyógyszerkészítmények, például tabletták, drazsék, végbélkúpok, injekciós oldatok stb. alakjában enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. A szokásos szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanya-25 gokon, mint például tejcukron, keményítőn, talkumon, sztearinsavon, vizén, alkoholokon, természetes és keményített olajokon és viaszokon kívül ezek a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőanyagokat, ol-30 dásközvetítőket, édesítő-, színező- vagy ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. A következő példák szemléltetik az eljárást a találmány korlátozásának szándéka nélkül. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg „5

korrigálás nélkül. 1. példa: (—)-4-(2-Hidroxi-3-izapropllaminopropoxi)indol 40 6,5 g nátriumhidroxidnak 150 ml vízzel készült oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben hozzáadunk 21,6 g 4-hidroxiindolt és utána 15,0 g (—J-epiklórhidrint. A reakció-45 keveréket még 14 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 ízben metilénkloriddal extraháljuk, és az egyesített, magnéziumszulfát fölött megszárított szerves kivonatokat csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az olajos mara-50 dákot 120 ml dioxán és 60 ml izopropilamin elegyóben felvesszük, és 20 óra hosszat 80°-on hevítjük. Ezután csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk, 3 ízben jégetíet és n vizes borkősavoldat keverékével rázzuk, majd az egye„ sttett borkősavas oldatokat 5 n nátronlúggal meglúgositjuk. Ezután 3 íziben metilénlkloriddal extraháljuk, és az egyesített, magnéziumszulfát fölött megszárított szerves fázisokat csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűredéket bepároljuk, és a maradékot benzolból háromszor átkristályosítjuk. Az így kapott (—)-4-*(2-kidroxi-3-izopropilaimanopropoxi)indol 89—91°-on olvad; [O]W

D= 65 =—4,2° (c = 5,3 metanolból). Hozam: 28%-