158743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-benzoil-fenilecetsav-származékok előállítására

s 158743 4 vegyületet lúgos közegben metilezőszerrel melegítjük. A reakciót előnyösen dimetilszulfáttal vizes nátronlúgban hajtjuk végre. , ,A.VIII,képletű/vegyületet a IX képletű karbamát hidrolízisével kapjuk. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a IX vegyületet tömény szervetlen savban, például sósavban, melegítjük. A IX képletű vegyülethez úgy jutunk, hogy a X képletű azidot etilalkoholban visszafolyatás közben forraljuk. A X képletű azid előállítására a XI képletű savkloridot 10 C° körül nátriumaziddal kezeljük. A XI képletű savkloridot a megfelelő savból kapjuk a savkloridok szokásos előállítási módszerei szerint. A savat előnyösen tionilkloriddal forraljuk visszafolyatás közben. A XII képletű sav előállítására a megfelelő etilésztert a szokásos módon hidrolizáljuk. A XIII képletű észter a XIV képletű vegyület ciklizálásával állítható elő. A reakciót előnyösen a XIV képletű vegyületnek kb. 100 C°o,tt polifoszforsavban való melegítésével hajtjuk végre. A XIV képletű vegyületet 2-hidroxi-difenilmetánnak nátriumíhidrid jelenlétében dimetilfoirmamidban a-klóracetilecetsav^etilészterrel való reagáltatásával állítjuk elő. Az V képletű termék önmagában ismert módszerek szerint átalakítható fémsóivá vagy nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addíciós sóivá. Az V képletű vegyületeknek és sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, nevezetesen hatásos gyulladásgátló szerek. Tengerimalacokon Winder C. V. és munkatársai módszere szerint [Arch. Int, Pharmacodyn. ,116, 261, (1958)] k;b. 0,5 mg/kg per orális adagolással vizsgálva gyulladásgátló hatást mutattak. A fent ismertetett eljárás felhasználható a 2--i(3-benzoiI-!2-hidroxi-fenil)-proip,

io)nsav homológjainak, mint például a 2H(3-benzoil-2-hidroxi-fenil)-vajsavnak és -valeriánsavnak az előállítására, is. . :. Általában alkalmas a találmány szerint" eljárás a XV általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ebben a képletben R' 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent —. Ezek a gyulladásgátló hatású vegyületek a XVI általános képletű vegyületek — ebben a képletben R' a fenti jelentésű — egymást követő oxidálásával és demetiüezésével állíthatók elő. Ezeket a reakciókat az V képletű vegyület VII képletű vegyületből való előállításánál fentebb említett körülményei között hajtjuk végre. A XVI általános képletű vegyületekhez a XVII általános képletű vegyületek egyidejű hidrolízisével és metilezésével jutunk — ebben a képletben R' a fenti jelentésű. A reakciókörülmények azonosak a VII képletű vegyület előállításának fent ismertetett körülményewei. A XVII általános képletű vegyületeket '2-hkiroxá^difenilmetánfoól és a megfelelő a-klóracilecetsav-etilészterből kiindulva állítjuk elő, a VIII képletű vegyület előállításánál említett 5 módon. A találmány szerinti eljárást a következő példán szemléltetjük. Példa: 10 19.4 g 2-!(l

3-Jbenzoil^2-metoxi-feniil)-p:ropionsa

i

v. 190 mi 48%-os vizes hidrogénhromid oldat és 190 ml ecetsav elegyét visszafolyatás közben 17 órán át forraljuk, majd 20 torr nyomáson 15 szárazra bepároljuk. A maradékhoz 100 ml metanolt és 100 ml 4 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A-. reakciókeveréket egy órán át viszszaiolyatás közben forraljuk, 20 torr nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékhoz 250 ml vi-20 zet adunk, a nátriumhidroxidos oldatot 3 g aiktívszánnel kezeljük, majd 12 n sósavval 1 pH-ra állítjuk be. Az ékkor kiváló olajat 900 ml izopropiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium -25 szulfáton megszárítjuk, 3 g aktívszénnel való kezelés után 20 torr nyomás alatt szárazra pároljuk, és így 16,8 g sárga olajat kapunk. Ezt 60 ml izopropiléter és 90 ml petroléter (fp. 40—65 C°) elegyéből átkristályosítva 13 g 2-30 -(3--benzoil^24iidroxi-fenil)-propio:nsavat kapunk 102 C° olvadásponttal. A 2H(3-bénzoiP2-metoxi-fenil)j

p!ropionsavat a következőképpen állítjuk elő: 35 19.5 g 2H{3-lbe:nzil-2-metoxi-fenil)-propio.nsa-vat 722 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, hozzáadunk 1 liter vizet, és 10 perc alatt hozzáöntünk 1,9 liter vízben oldott 45,6 .„ kálluimpermanganátot. A reakciókeveréket 16 órán át 20 C°^on keverjük, 200 ml 4,5 n kénsav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd 50 g nátriummetabiszulfitot adunk hozzá, és 3 ízben összesen 900 ml metilénkloriddal extraháljuk. ,. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, 5 g aktívszénnel kezeljük, és 20 torr nyomáson szárazra bepároljuk, így 19,4 g 2-(3~benzoil-2-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk 124 C°-os olvadásponttal. 50 A 2-^3-benzil-2-metoxi^feniil)^prapionsavat a következőképpen állítjuk elő: 18,1 g 2-oxo-3-metil-7-benzil-2,3-dihidro-benzofurán, 76 ml 4 n nátriumhidroxid-oldat és 55 225 ml víz keverékét visszafolyatás közben forraljuk. 1 órán belül hozzáadunk egyidejűleg 77 g dimetilszulfátot és 152 ml 4 n nátriumhidroxid-oldatot, miközben a reakcióhőmérsékletet 50 és 80 C° között tartjuk, majd a keveréket 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, 300 ml 4 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, 3 íziben összesen 450 ml etiHéterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat C"5 vízmentes nátriumszullfáton megszárítjuk, 3 g 2