158741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopeptidek előállítására

158741 13 14 Összetétel: elméleti: N 10,55%; talált: N 10,45% Rf = ű,57 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán — metanol 8 : 2 térfogat arány). (N,N-diheptil-glicil)-A-ciklopeptid Összetétel: elméleti: N 11,56%; talált: N 11,43% Rf = 0,74 (kovasavgél; 1,2-dikiór-etán — metanol 8 : .2 térfogatarány). 3. példa: 0,21 g N-terc.butoxikiartbonil-L-valint feloldunk 0,14 ml trietilamint tartalmazó 25 ml metilénkloridlban. Az oldatot —7 C°-<r:a hűtjük, vbozzáadunk 0,1 ml etilíklórforimiátot, majíd —5°on beverjük. Ezután hozzáadjuk 0,96 g H-A-ciklopeptidnek 0,14 ml trietilamint tartalmazó 10 ml metiléklloriddal készült oldatait. A' keverékeit MvüíLről jégfürdővel hűtve 18 óra hoszszat keverjük, majd 25 torr nyomáson szárazra pároljuk. így 0,97 g nyers '(N-terc.butoxikai'bonil-L-valil^A-ciklopeptidet kapunk 84% hozammal. A terméket etilaoatátban oldjuk, az oldatot szűrjük, majd vízzel mossuk. Ezután 25 torr nyomáson száriazra párolva 0,73 g tiszta (:N-terc,butoxikarboml-L-valil)-A-ciklopeptidet kapunk 63% hozamimal. Összetétel: elméleti: N 12,10%; talált: N 11,70%. Rf = 0,70 (kovasavgél; 1,2-düklór-etán — metanol 8 : 2 téirfogatarány) 4. példa: 2,5 g L( + )-:6-imetil-<akit!anoil-HN7-bienziloxikarbonil^L-a.v-diaiminobutiril-L-tireonill-iN'jHbenziloxifcarbonil-L-:a,7-dl!am!Íno!butii

ril-ihiidrazid>0!t [készült K. Vogler és munka társai módszere szerint, Helvetica Chim. Acta 48, 1161 (1965)] feloldunk 75 ml jegecetet és 7,Oi8 ml n sósav elegyében. Az oldatot +!2 C°-ca hűtjük, és hozzáadjuk 0,232 g nátriumnitritnek 2,;5 ml vízzel készült jéghideg kb. 0 C°-os oldatát. 15 percig 0 C°-on keverjük, majd egy 0 C°-ra hűtött dekantáló edénybe öntjük, és hozzáadunk 200 ml 5%-os jéghideg : nátriumJhidrogénfcarbonát-oildatot. A szerves fázist dekantáljuk, és 5 ízben 60—60 ml 5%-os jéghideg hidroigénkerfoonát-oldatta! mossuk. A mosóvizeket 100 mi,..jéghideg etilaoetáttial extnaiháljuk. A ; szerves,, kivonatoklat magukat 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Valamennyi szerves fázist egyesítünk, majd 0 és 2 C° között vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítunk. Gyorsan szűrünk, és az Li + J^ö-metil-oktanoiil-Nj/-benziio.xikaribonil-LHa,^diaiminoibutáril-L-treon;il-N^ben!Ziloxi)ka.r|bonil-L^a,7^diJam]inobutiiil-azid így kapott oldatát hozzáadjuk 3,23 g H-A-eiklopeptidneik 0,47 ml trietilamint tartalmazó 100 ml jéghideg etilaoetátos oldatához. A keveréket 18 óra hosszat 0 és 2 C° között és 48 óra hosszast 10 C°-on keverjük. Az oldatot 25 tonr nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot felvesszük 100 ml vízzel. Addig dörzsöljük, míg a maradék porrá esik szét. Szűrünk, és foszforpentoxid jelenlétében 0,3 torr nyomáson szárítunk. A kapott termékeit 20 ml aeetonban oldjuk, a kevés oldhatatlan részit kiszűrjük, és a szűredéket 20 torr nyomáson szárazra pároljuk. így 4,44 g [L( + )-6--metil-'ckt!

anoi

,

l-N

:

)/Hbenzi:loxikairlboniÍ-L^a,}/-diaminolbutiriil^L-treonil-Ny-ibienziloxikaribonil-L-a,7-diaminohuti.ril]-A-cifclopeptidet kapunk 79% hozammal. Összetétel: elméleti: N 11,75%; talált: N 11,54% Rí = 0,92 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán — metanol 1 :1 térfogatarány) Ugyanilyen módon eljárva a megfelelő kiindulási anyagokiat alkalmazva előállítjuk a következő vegyületeket: (Nia^palmitail^N^benziaoxikaiibonil-L-lizi^-A-ciklopeptid Összetétel: elméleti: N 10,:56%, C 65,03%, H 9,05% talált: N 10,61%, C 64,;6S%„ H 8,89% 45 Rf = 0,75 '(kovasavgél;

1,2-diklór-etán — metanol 8 : 2 térfogatarány) . (Nia-pelarigoniil-N£-benzil.o.xikarboml-L-l:izil)-A-ciíkkopeptid 10 15 20 25 35 40 50 55 60 65 Összetétel: elméleti: :N 11,32%, C 6:3,55%, H 8,66% talált: N 11,08%, C 63,18%, H 8,41% Rf = 0,59 (ikoviasavgél; 1,2-diklór-etán — tanol 8:2. térfogatarány) (Nia-palmitoil-íNf-benziloxifcarbonil-L-a,!/-diaminabutiril)-A-ciklopeptid Összetétel: elméleti: ;N 10,76%. C 64,63%, H 8,95% talált: N 10,59%, C 65,02%,, H 8,82% me-