158741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopeptidek előállítására
158741 15 Rf = 0,68 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán — metanol 8 : 2 térfogatarány) [Na-L( + )-6-metiWktanoil-Ny-lbenz!iloxikfarbonil-L-a,y-diaminofoutiril]^A-cilklopeptid 5 Összetétel: elméleti: N 11,56%, C 63,08%, H 8,5,5% taláft: N 11,13%, C 63,00%, H 8,(51%, io Rf = 0,55 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán —metanol 8 : 2 térfogatarány) 16 5. példa: A 4. példában leírt módon eljárva és a következőkiből kiindulva: L( + )^6-metil-oktanoál-Ny-ibenziloxikarlbonil-L-i a,-/-'diiaminobutiril-L-ibreoni^Ny^benziloxikailbonill-L-f?,;/-diaminobutirilhidrazid jégecet n sósav náitriumnitrit 2,5 ml vízben oldva (N-meftil-L-valil)-A-ciklopeiptid, 0,94 ml trietilamint tartalmazó 100 ml etilacetátban oldva 2,5 g 75 ml 7,08 ml 232 mg 3,6 5,23 g [L( + )-6-metil-oíktanoil-N'/-1 benziiloxi-karibonil-L-ir/,7-'diamiinöbutir:il-L-itreonil-'Ny-benziloxikarbonil-L-a^-diaminobutiril-N-metil-L-valil]-A-eiiklopaptidet kapunk 87,5%, hozammal. Ezt a terméket kovasavgélen kromatográfiaiéig tisztítjuk. 50 g kovasavgélt használunk fel 5 g termékre, és 60 ml etilacetáttal, majd etilacdtát és metanol 60 ml 9:1 térfogatarányú elegyével eluálunk. így 2,81 g króm atográfi állag tiszta [!/(+)-6-metil-dktanoil-N}'-benziloxi!karbonil-L-a^diaminobutiriil-LHtrieoml-iNy^benziloxikaribonil-L-(7,;'-diam:in-oibutiril-N-metil-L-.valil]-A-ciklopeptidét kapunk 47% hozammal.Összetétel: elméleti: N 11,79%; talált: N 11,79% Rf =0,31 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán — metanol 8 : 2 térfogatarány) Hasonló módon kapjuk a következő vegyületéket : (N-szitearoil-L-vialil)-A-ciklopeptidet L-valil-A-ciklopeptidből Összetétel: elméleti: N 10,58%; talált: N 10,46% Rf = 0,45 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán tanol 8 : 2 térfogatarány) me(N-szitearoil-N-metil-L-valil)-A~eiklopeptidet (N-meitil-L-valil)-A-ciklopeptidtoöl Összetétel: elméleti: N 10,40%; talált: N 10,02% Rf = 0,78 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán — metanol 8 : 2 tárfogatarány) 6. példa: 1,43 g heptánkáribonsavat feloldunk 5 ml dimetilformamidfoan, és hozzáadunk 0,173 g N-hidroxiszukckiimidet. —10 C°-ra való hűtés után hozzáadunk 0,31 g diciklohexilkarbodiimldet. 1 óra hosszat —10 C°-on, majd 2 óra hosszat 0 C°-on és 18 óra hosszat 20 C°-on keverjük. A képződött diciíklohexillkaribamidot szűréssel eltávolíltjuk, majd a szűredékihez hozzáadjuk 1,44 g H-A-ciklopeptidniek 0,21 ml trietilamint tartalmazó 75 ml dimetiflifopmamiddal készült oldatát. Ezután 18 óra hosszat 20 C°-on keverjük. A reakciókeveréket 25 torr nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük 50 ml eitiilacetáittal, és soriban mossuk, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oktettal, n sósavval és vízzel. A szerves fázist vízmentés nátriumszulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és a szűredéket 25 torr nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20-szor olyan súlyú fcovasavgélen kromatog.r&fáljuk, soriban 60 ml 99 : 1 térfogatarányú, 60 ml 98 : 2 térfogatarányú, 60 ml 97 : 3 térfogatarányú és 60 ml 96 : 4 térfogatarányú klöroform-imetanol elegyeket eluálva. A heptanoil-A-ciklopeptid a 98 : 2 térfogatarányú kloroform-rnetanol eleggyel eluálódik. A megfelelő frakciókat 25 torr nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon 0,92 g hep-tanoil-A-ci/klopeptidet kapunk 37% hozammal. összetétel: elméleti: iN 11,77%, C 62,83%, H 8,94% talált: N 11,2 %, C 62,60%, H 8,90% Rf = 0,82 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán — metanol 65 : 35 térfogatarány) Ugyanilyen módon eljárva a magfelelő kiindulási anyagokat használva a következő termékeiket állítjuk elő: sztearoil~A-ciklopeptid összetétel: elméleti: C 65,70%, H 9,62% talált: C 65,80%, H 9,60% Rf = 0,82 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán — metanol 65 : 35 térfogatarány) fii n-butiril-A-ciklopeptid 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 8
