158700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepinszármazékok előállítására

158700 tioszénsav monofunkcionális származékainak maradékai, mint metoxikarbonil-, etoxikarbonil-. fenoxikarbonil- vagy benziloxikarbonil-, valamint a megfelelő tiokarbonil-esoportok említhetők. etánszulfonsav, /?-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav említhetők. A hidrolízis valamely alkálifémhidroxid, pl. kálium-, vagy nátriumhidroxid segítségével, előnyösen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén, reakcióközegként valamely magasabb forrpontú 10 hidroxiltartalmú szerves oldószer, pl. etilénglikol vagy dietilénglikol, valamely ilyen glikol rövidszénláncú alkilgyökkel képezett monoalkilétere, vagy különösen valamely rövidszénláncú alkanol, pl. metanol vogy etanol alkal- 15 mázasával folytatható le. A (II) általános képletű kiindulóanyagok pl. az irodalomban leírt 8,ilO-diklórHl<0,líl-dihidro-dibenzo[b,f]tiepinből kiindulva állíthatók elő. 20 Ezt a vegyületet pl. 1-piperazinkaíbonsav-észterekkel, pl. a metil-, etil-, fenil- vagy benzilészterrel reagáltatva, a megfelelő 4^(8-klórnl0,'l,l-dihidro-dibenz«[b,f]tiepin^llO-il)Hl~piper.azinkarbonsav megfelelő észteriévé alakítjuk át. Ha- 25 sonló módon állíthatók elő a megfelelő tiokarbonsavészterdk is. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek a piperazingyűrű 4-helyzetében rövidszénláncú al'kanoil-, pl. acetilcsoportbtal vagy valamely arilkiarlbonil-, pl. 30 benzoilcsoporttal vannak helyettesítve, ugyancsak analóg módon állíthatók elő. Kiindulhatunk pl. a 8,il'0-diklór-ilQ,lil-dihidro-dibenzo[b,f]tiepinből és ezt a megfelelő piperazinszármazékkal, pl. 1-acetil- vagy 1-benzoil-pipera- „5 zinnal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással kapott (I) képletű vegyületet azután kívánt esetben a szokásos módon alakíthatjuk át szervetlen vagy szer- 40 vés savaikkal képezett addieiós sókká. így pl. az (I) képletű vegyület valamely szerves oldószerrel készített oldatához a sóképző komponensként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk. E reakcióhoz előnyösen olyan szerves oí- 45 dószert alkalmazunk, amelyben a képződő só nehezen oldódik és így a levált sót szűrés útján elkülöníthetjük a reakcióelegyből. Pyen oldószerként pl. a metanol, aceton, metiletilketon, továbbá az aceton és etanol, metanol és 50 éter vagy etanol és éter elegyei jöhetnek tekintetbe. Az (I) képletű új • vegyület szabad bázis helyett valamely gyógyszerészeti szempontból el- 55 fogadható savval képezett addíciós só alakjában is alkaJmiazásnai kerülhet gyógyszeríként. Sóképzésre olyan savak jöhetnek tekintetbe, amelyek anionjai' a szóbajövő adagokban nem toxikus hatásúak. Előnyös továbbá, ha a gyógy- .. szerkészítményekben jól kristályosítható és nem vagy csak kevéssé higroszkópos sókat alkalmazunk. Az (I) képletű vegyülettel sók képzésére alkalmas savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, gs Az új hatóanyagok — amint ezt fentebb már említettük — orális, rektális vagy parenterális úton kerülhetnek beadásra. Az adagolás mértéke az alkalmazási módtól, az alkalmazott vegyülettől, valamint a kezelt beteg korától és egyéni állapotától függ. E szempontok figyelembevételével a szabad bázisok vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik napi adagjai melegvérű állatok esetében 0,1 mg/kg és 10,5 mg/kg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint drazsék, tabletták vagy végbélkúpok, valamint ampullák előnyösen 5 mg és 200 mg közötti mennyiségben tartalmazhatják az (I) képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját. Az orális alkalmazásra szánt. adagolási egységek hatóanyagként 1—00% mennyiségi arányban tartalmazhatják az (1) képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd por alakú Vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopéktinnel, továbbá lamináráa-porral vagy citrusvelőporral, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal kombinálva, adott esetben símítószerek, mint magnéziumvagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával alakítjuk pl. tablettákká vagy drazsémagokká. A drazsémagokat pl. tömény cukoroldatokkial vonhatjuk be, [amelyekhez még pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is adhatunk; alkalmazhatók továbbá bevonószerként illékony szerves oldószerekben vagy oldószerelegyben oldott lakkok is. Az ilyen bevonatokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölése céljából. Készíthetünk orális beadásra szolgáló adagolási egységekként összedugható kapszulákat is zselatinból, továbbá zárt kapszulákat zselatin és valamely lágyítószer, pl. glicerin felhasználásával. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot célszerűen szemcsézett készítmény alakjában tartalmazhatják, pl. valamely töltőanyaggal, mint kukoricakeményítővel és/vagy símítószerrel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal kombináltan, adott esetben stabilizátorok, mint nátóummetaíbiszulfiiit (NaaSaOs) vagy aszkorbinsav hozzáadásával. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált alakban tartalmazhatják, adott esetben ugyancsak stabilizátorok hozzáadásával. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként végbélkúpokat készíthetünk, amelyek 2