158700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepinszármazékok előállítására

5 158700 6 a hatóanyag vagy valamely alkalmas sója és egy végbélkúp-alapmassza kombinációjából állnak. Végbélkúp-alapmasszaként pl. természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, poiietilénglikolok vagy hosszabbláncú alkanolok alkalmasak. Készíthetők ilyen, célra zselatin-végbélkapszuMk is. amelyek a hatóanyagot valamely alapmasszával kombinálva tartalmazzák. Alapmasszaként pl. folyékony trigliceridek, poiietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének alkalmasak. A parenterális, különösen intramuszkuláris beadás céljaira szolgáló ampullázott készítmények a hatóanyagot előnyösen valamely vízben oldódó sója alakjában, célszerűen 0,(5—5%-os koncentrációban tartalmazzák, adott esetben valamely alkalmas stabilizálószer és pufferanyag hozzáadásával elkészített vizes oldatban. A tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok és ampullák előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik : a) 250 g &-klór^lO^(l-piperaz:'n:;i)-10,:ll-dihidr o-dibenzo [b,f] tiepin-dihidr oklor' do i összekeverünk 1715,80 g tejcukorral és 169,70 g burgonyakeményítővel, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megszárítás után a szemcsés anyaghoz 160 g burgonyalkeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid sziliciumdioxidot keverünk és ezt a keveréket 10 000 db, egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartakBú tablettává sajtoljuk. E tablettákon kívánt esetben osztóhornyokat is kiképezhetünk, a finomabb ada- " golás megkönnyítése céljából. b) 250 g 8-klór-10-(l-piperazi'nil)-10,!l-dihidro-dibenzofb^fjtiepin-dilhidroklorid, 175,90 g tejcukor és alkoholban oldott 10 g sztearinsav keverékéből szemcsézett készítményt állítunk elő, melyhez megszárítás után 56,©0 g kolloid sziliciumdioxidot, 1©5 g talkumot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,50 g magnéziumsztearátot keverünk és ebből 10 000 drazsémagot sajtolunk. Ezeket azután egy 502,28 g kristályos szacharózt, 6 g sellakot, 10 g arabmézgát, 0,22 g színezéket és 1,5 g titándioxidot tartalmazó koncentrált sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így elkészített drazsék egyenkénti súlya 120 mg, hatóanyagtartalma 25 mg. c) 10CO db, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 25 g 8-klór-líO-i(l-piperazinil)HlO,:l;l-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin^dihídrdkloridot összekeverünk 248,0 g tejcukorral, a keveréket 2,0 g zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük és egy erre alkalmas szitán (pl. a V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III. finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés anyaghoz 10,0 g megszárított kukoricakeményítőt és 15,0 g talkumot keverünk és ezt a keveréket egyenletesen elosztva 1000 db 1. nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. . d) Végbélkúpmassza előállítása céljából 2,5 5 g 8-klór~10^(l-piperazinil)^10,lil-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-dihidrokloridot bekeverünk 167,5 g Adéps solidus alapmasszába és ebből 10O. db, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. 10 e) 25 g S-klór-dO-íl-piperazmilHOjll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-dihidrökloridot 1 liter vízben oldunk, az oldatot 1000 ampullába töltjük és az ampullákat lezárás után sterilizáljuk. Az így kapott ampullák 2,5%-os oldatot tartalmaz-15 nak, egyenként 25 mg hatóanyagtartalommal. Az (I) képletű új vegyületnek, valamint az eljárás egy eddig le nem írt közbenső - termékének az előállítási módját közelebbről az alábbi példa szemlélteti; megjegyzendő azon-20 ban, hogy a találmány köre semmiképpen sincs erre a példára korlátozva. A példában , a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 25 Példa: 47,5 g 1-piperazinkarbonsav-etilésztert hozzáadunk 28,12 g 8-40-diklór-d0,l'l-dihidro-dibenzo[b,,f]tiepin 50 ml benzollal készített oldatá-30 hoz. A reakcióelegyet 15 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük 20° hőmérsékletre és 100 ml 2 n ammóniumihidroxidoldatot adunk hozzá. A nyers szabad bázis kiválik a reakcióelegyből. Ezt 150—150 ml 1:2 35 arányú metilénklorid-éter eleggyel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott 4^(8-klór-il0,ll-dihidro-40 -dibenzo [b,f ]itiépin-ílO-il)-;piperazinkarbonsav-etilészterhez hozzáadjuk 61,0 g porított káliumhidroxid 350 ml abszolút etanollal készített oldatát. A kapott zavaros oldatot 1:2' óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 45 70 ml vizet adunk hozzá, lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és metilénklorid 2:1 arányú elegyének és víznek az elegyével felvesszük, • a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szá-50 rítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott nyers bázist 250 ml éter és 50 ml etanol elegyében oldjuk és az oldatot éteres sósavoldattal semlegesítjük. A. 8-klórHlO-t(l-piperazinil)-lO.ll-dlMia^o-dibenzopbfltiepm-diMdridkltMid ._ kiválik az oldatból; ezt leszűrjük és kevés acetonnal mossuk. A megszárított termék 195— 200°-on olvad'. „„ Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) képletű új töepinsizármiazákniak, a, 84dór-10-<(l-piiperaziml)-10,'ll^diMdTC>-dibenzioi[b,fJtiepinn!elk, valamint e vegyület szeres vétlen vagy szer%res savaikkal képezett addicióü> o