158693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az adriamicin és adriamicinon előállítására

3 158693 4 Nincs szükség különleges munkakörülményekre: a reakciót előnyösen szobahőmérséklet ten hajtjuk végre, adott esetiben melegítés közben, célszerűen közömbös gáza-tmoszférában. Azt találtuk, hogy ha a kiindulási termék daunomicin, előnyös az amiinoeukor amino-csoportjának egy alkalmas védőosoporttal való védése, különösen abban az esetben, ha halogénezőszerként jódot alkalmazunk. Eoéllból ollyan ismert vódőcsoportot választunk ki, amely képes az aimino-csoport megvédésére, például egy acil^származéikot vagy egy Schilfif -(bázist. Különös módon azt találtuk, hogy ennek a csoportnak a megvédését célszerűen a trifluoracetil-származék vagy szalicilalldehiddel a megfelelő Schiff-bázíis kialakítása révén hajthatjuk végre. A daunomiieintrifluoracetil-szárrnazékot önmagában ismert módon állítjuk elő a daunomicin — szabad bázis 'alakjában — triifluorecetsavanhidrliddel szerves oldószer jelenlétében végbemenő reakiciójával. A Schiff-ibázist úgy állítjuk elő, hogy a daunomiainhidrokloridot szialicilaldehiddel reagál tatjuk. A brómmal vagy jóddjal a fenitidk szerint végrehajtott halogénezési reakcióban a megfelelő 14-íbróim- vagy 14-jód-származéikot kapjuk, amelyet alkálifémiacetáttal, például kalciumacetáttal reagáltatunk poláros oldószer, mint aceton jelenlétében. A reakciót rövid ideiig tartó melegítés közben, vagy hosszabb reakcióidő alatt hidegen hajtjuk végre. A daunomicin vagy daunomieinon kapott 14-acetoxiszármazakát lúgos hidrolízissel a megfelelő Hnhidroxi-szármiaziékká alakítjuk át. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 14--hróm^származék esetében a megifelélő 14-hidroxiszármazék kialakítása elvégezhető úgy is, hogy magáit a 14-forómszármazékot kezeljük közvetlenül lúggal. Ha kiindulási anyagiként olyan daunoi" icint alkalmazunk, 'amelynek amino-csoportját ' az aminooükorban védőcsoporttal védtük, a védőcsoportot önmagában ismert módon hasítjuk le a végtermék elkülönítése előtt. A szallicilidéncsoport leihasítását konkréten az N-szalicillidénadriamicin savas hidrolízisével végezzük, míg a triifluoracetil-csoport lahaisítását az N-trifluoracetiiladiriamicin etilortoformiáttal és p-toluolszulfonsavval való kezelésiével, ennek során N-tri:fluoracetiiladriaimicin-9,14-etilortafor:m!iátot kapunk, amelynek trifluoracetil-csoportját ezután lúgos hidrolízissel hasítjuk le. A kapott adriiamicán-9,14-etil-ortoformiát savas hidrolízissel a szabad adriamicint szolgáltatja. A találmány szerinti eljárással kapott adriamicint vagy adriamiiciinont önmagában ismert módon izoláljuk és tisztítjuk. A jelen találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk. 1. példa: adriami cin. 1,30 g daunoanieinihiidrolklociidot 30 ml metiilalkciholban és 100 ml vízmentes dioxánban oldunk, és 3,3 ml kloroformos bróm-oldattal (10 g bróm 100 ml kloroformban) kezelünk. Miután a keveréket 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 5—10 ml kloroformmal felvesszük és hozzáadunk 3—5 térfogaithyi etilétert. 1,10 g brámdaunoml'cinhiidro!klo.rid csapódik ki, amelyet kloroform-metanolból átkristályosítunk, «p. 177—178 C°. 1,0 g 14-brómdaunomicinhidraklorid 150 ml metilaikclhollal előállított oldiaitát 70 ml desztillált vízzel kezeljük, 0,1 N nátmuimhiidroxiddal 10,3 pH-értékig hígítjuk és 20 percen át ezen a pH-n állni hagyjuk. A reakciót nitrogénnatmosziférában hajtjuk végre. Desztillált vízzel való hígítás után az oldatot töfcibször extruh áljuk kloroformmal az oldószer színének teljes eltűnéséig. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízimentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk be, 1,8 ml vízmentes matanolos 0,6 N sósavval elbontjuk és 10 térfogat etiléterrel kezeljük. 0,72 g amorf csapadékot kapunk, amely metanoil-ipropanolból való átknistályosítás során 0,45 g 205—2(10 C°-on olvadó (bomlás közben) adriiamicinhidrokloridot szolgái-tat. 2. példa: adriamicin. 0,69 g 1. példa szerint előállított 14-brómdaunioimiciiníhidirokloridot 200 ml vízmentes acetonban 1,8 g porított és megömlesztett káliumacetáttal reagáltatunk. A szuszpenziót 45 percig visszaifolyató hűtő alatt tartjuk, majd szűrjük és a kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal felvesszük, majd etiléterrel kezeljük. A csapadékot (0.45 s,) sziliJkiagél-osz'lopon való átszűréssel tisztítjuk (oldószer-rendszer: metilénklorid : : metanol : víz = 100 : 20 : 2). 150 mg M-acetoxi-daunoimicint kapunk, amely 193—198 C°-on olvad. 0,10 g acetoxidaunomíicint 30 ml 2:1 aceton-mertianolíban oldunk és az oldatot 10 ml 5 %-'0s nátriumbikaribonát-oldjattal hígítjuk. A keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és vízzel való hígítás után alaposan extnalháljuk kloroformmal. A kloroformos kivonait'Clkat egyesítjük, vízimentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson kis térfogatra töményítjülk. A koncentrált oldatot 10 15 20 25 30 S5 40 45 SO 55 60