158693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az adriamicin és adriamicinon előállítására
5 158693 6 0,15 ml 0,6 N vízmentes metamolcs sósavval, majd három térfogat etiléterrel hígíitjulk. Az amorf csapadékot egy 40 g cellulózport tartalmazó oszlopon vezetjük át. Propanol : etilaoetát : víz (7:1:2 térf.) oldószer-rendszerrel eluálunk. Az adriiamicint tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk; ennék során 43 mg 204—'210 C°-on (bomlás közben) olvadó adiriamicinhiidrolkioridot kapunk. 3. példa: adriaimicinon. 1 g daunomicinont 100 ml kloroformban oldunk és hozzáadunk 6,75 ml kloroformos brómoldatot (2 ml brómot 100 ml kloroformban oldunk). A reafccióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kapott kristályos terméket szűrjük és ebilacetátlból átkristályosítjuk. 1 g 14-briómdaunomicinont kapunk, amely (bomlás közben) 220^225 C°-on olvad; 20°20 = + 165° (c = 0,1, dioxánlhan). 4. példa: adriamicinon. 0,1 g 14-brómdauncímicinönt — amelyet a 3. példa szerint állítottunk elő — 10 ml 0,1 N nátriumka>rlbonáttal 0 C°-on való kezeléssel 1:5 perc aliatt adriámicinné alakítottunk át, amelyet szilikagél-oszlopon való kromatografálással izoláltunk. 5. példa: adriamicin. 4,6 g szuibad daunomiein-bázist 390 ml kloroformban és 155 ml vízmentes éterben 9,3 ml trifluorecetsavianhidriddel kezelünk. Miután a keivetré'ket 30 percig szobahőmérsékleten állni hagytuk, azt vízzel extraháljulk és a szerves fázist vákuumiban szárazra pároljuk. A marladákot 100 ml vízmentes metanolban vesszük fel és 10 percig vAsszafolyató hűtő' alatt tartjuk. A metanolos oldatot szánazra pároljuk — desztillálással — 'és a mianadiékot tetxaJbidroíurárupebroléterből átkristályosítjulk; ennék során 4,5 g N-trifluoraeetildaunomicint kapunk, amely 169—171 C°-oti olvad. 0,6 g N-trifluoracetiildauncmiainhez 30 ml tetraíhidrofuránban és 20 ml vízmentes metanolban 0,50 g jódot és 0,50 g porított kalciumoxiidot adagolunk. A keveréket 5 órán át erőteljes rázás köziben nitrogánatmoszférában állni hagyjuk, majd szűrjük. Az oldatot kloroformmal hígítjuk, vízzel kirázzuk és sósavval lalkmuszra magsavanyítjuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson bepároljuík; ennek során 0,95 g szilárd maradékot kapunk, amelyet kloroformmal felveszünk és kromatogiiafálunk. Az így kajpott N-trifluoraaetiladrli'amicmt 15% etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az egyesített és bepárolt eluátumofcból a kívánt termék 0,56 g-nyi mennyiségét kapjuk, amely 174—173 C°-on olvad. 10 ifi 20 2o •ó0 35 40 45 50 55 60 0,6 g 14-brómdauno;mieinont 300 ml vízmentes acetonban szuszpendálunk és 1,3 g megömlesztatt kálliumacetátot adunk hozzá. A keveréket 30 percig visszaifolyató hűtő alatt tartjuk, majd az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etiilacetátlból átkrastályosítjuk; ennek során 0,5 g 14-acetoxidaunomicinont kapunk, amely 242—245 C°-on olvad; [a]2!) ° D = + 192° (c = 0,l dioxánlban). 0,1 g 14nacetoxidiaunoimiicinonit 10 ml acetonban oldunk és. 10 ml 10%-os nátriuimbifcarboná't^oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd klorofomimal extriaiháljufc. A kloroformos kiivonlatot szárítjuk és csökkentett nyomáson kis térfogatra töményítjük; ezután szilikagél-oszlopon toromatogralfáljuk és 2% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk a még jelenlevő kiindulási termék eltávolítására; majd 5% etanolt tartalmazó kloroformimial eluáljuk az adriaimiainont. 50 mg termiéket kapunk, amely etilacetátból átknistályosítjvia 228-^230 C°-on olvad; [Ö]20 °D= = + 156° (c=0,l dioxániban). A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kevés kloroformmal felveszszük, oszlopon kromatograf áljuk és növekvő ;J0 mennyiségű etílacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Amikor az etilacetát koncentrációja körülbelül 10%-ot ér el, a kívánt termék eluálódilk. 0,25 g Hnjód^N-trlifluoracetíldaunomicint kapunk, amely 172—175 C°-on olvad. lt) Ezen vegyület 0,8 gnját 60 ml vízmentes acetonban 1,50 g megömlesztett porított káliumacetát jelenlétéiben 15 percen át visszafolyató hűtő alatt tartjuk. Szűrés után a kloroformmal hígított oldatot vízzel kirázzuk és híg sósavval óvatosan megsavanyítjulk lafcmuszra. A szerves fázist vákuumban csaknem szárazra pároljuk és a maradékhoz petrolétert adagolunk. Kicsapásísal 0,62 g 14-acetoxi-íN-trifluoracetil' , daunomioint kapunk, amely 150—153 C°-on olvad. Ezen termék 1,4 g-ját 50 ml metanol és 100 ml aceton keverékében oldjuk, és 100 ml vi-B0 zes nátiriumbikarbonátoldatot adunk hozzá. A keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten nitrogénba bmosziférában állni hagyjuk. A reakciókeveréket vízbe öntjük, vizes borkősavval 5—6 pH-értékre megsaivanyítjuk és több részletben (összesen 350 ml) kloroformmal extraháljuk. 3
