158692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aminoacilamino-tiofének előállítására
5 158692 6 d) A (VII) képletű kiindulási anyagok aläkilezése ismert módszerekkel történik, pl. aldehidekkel vagy ketonokkal redukálószer pl. hangyasav jelenlétében. Alkilezőszerként ásványi savak észtereit pl. alkilhalogenideket, kénsavvagy foszforsavésztereket is használhatunk. Az arilszulfonsavészterek ugyancsak alkalmasak erre a célra. A (VII) képletű kiindulási anyagokat az aminaacilaminotiofének előállítására az a) alatt leírt általános eljárás szerint készíthetjük el. e) A (VIII) képletű vegyületekben R6 észtercsoportot jelent, ahogy azt a peptidkémiában általában aminocsoportok megvédésére használjuk. Példaképpen a következő csoportokat említjük meg: karbobenzoxi-, tiotoarbonil-, tozil-, • tófluoracetil-, tenc-ibutiloxilkaríbonil- és onitriofenilsEulfenilcsoporWí. Ezeknek az észtercsoportoknak a lehasítása ugyancsak a pepiidkémiáiban szokásos módszerekkel történik, így például folyékony ammóniában nátriummal vagy jégecetlben brómhidrogénnel. Némely esetben az észiteresoportokat úgy is lahasíthatguk, ha az anyagot hígított kénsiavifaan. állni hagyjuk. Így olyan vegyületeket kapunk, ahol Rí hidrogén. f) A találmány szerinti vegyületek előállítása céljából úgy is eljárhatunk, hogy a (IX) képletű aeilaminotiaféneket ill. acilamino-tiofén-karbonsavésztereket — amelyek a savláncban kettőskötést tartalmaznak — megfelelőképpen helyettesített primer vagy szekundér aminnal reakcióba visszük. Kettcskötést tartalmazó savgyökökként pl. az akrilsav-, metakrilsav-, tiglinsav- és izolkirotonsavgyökök jöhetnék számításba. Az aminokkal történő reagáltatást szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, nyomás és oldószer alkalmazásával vagy anélkül végezhetjük. Általaiban ammfdlesleggel dolgozunk, 1 mól acil-származékra előnyösen 3 mól amint használunk. A (IX) képletű kiindulási anyagok előállítását például telítetlen savkloridok és aminotiofének ill. aminotiofárikarbonsavészterek reagáltatása útján végezhetjük. Az f) szerinti eljárás során a-aminoacil-amino-tioféneket nem kapunk. g) A (X) képletű tiofén-izonitrilek előállítása önmagában ismert módszerekkel (Neuere Methoden, der präp. org. Chemie, IV. kötet, 43. old.) a megfelelő formilaminotiofénék vízlshasító szerekkel végrehajtott reakciója útján történhetik. Az így kapott tiofén-izonitrileket aldehiddel és aminnal szobahőmérsékleten, vizes/szervas közegben reagáltatjuk; a pH-értéket sav hozzáadásával 5 és 8 közé állítjuk be. A reakcióidő néhány perc és TOO óra között van. Primer aminokat alkalmazása esetélben azokat célszerűen feleslegben visszük be. Ha az ' a)—d) módszerekkel előállított termékek az R3-, R4- és/vagy R 5 -helyzetben még karbalkoxicsoportokat tartalmaznának, úgy ezeket tetszés szerint elszappanosítás vagy dekarboxilezés útján eltávolíthatjuk. Az elszappanosítási önmagában ismert módon alkáli vagy alkáliföldfémhidroxidokkal végezhetjük. Eközben a szobahő-5 mérsékletet vagy emelt hőmérsékletet alkalmazhatunk. A dekarboxilezést - pl. megfelelő szerves bázisokkal, pl. kinolinnal vagy dietilanilinnel való melegítés útján, rézpor jelenlétében, előnyösen a szerves bázis forráspontjához kö-10 zel eső hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti vegyületek sók alakjában víziben jól oldódnak. A sóképzéshiez szerives és szervetlen savak, így például ecetsav, tejsav, 15 maleinsav, citromsav, borkősav, acetunsav, amidoszulfonsav, oxietánszulfonsav, foszforsav, sósav és brómh'idrogénsav jönnek számításba. A fenti sók jól kristályosodnak és igen állandóak. Vizes oldataik jól eltarthatok, könnyen 20 stabilizálhatók és ä szöveteket nem izgatják. A találmány szerinti • vegyületek önmagukban • és sóik alakjában értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Hatóképességük valamint csekély toxicitásuk miatt mindenek-25 előtt mint helyi érzéstelenítők használhatók. A találmány szerinti vegyületek toxicitása az infiltrációs valamint vezetéses érzéstelenítésre eddig használt vegyületek toxicitásának 30 nagyságrendjével egyezik. Kémiai felépítésüknél fogva azonban ezek alkalmazásánál az allergia veszélye kevésbé áll fenn, mint az eddig használt benzoésav- vagy anilinszármazékoknál. A szulfonamidok és más hasonló szer-35 kezetű vegyületekkel szemlben fellépő csoporiérzékenyítés veszélye ennélfogva lényegesen kisebb. A találmány szerinti vegyületek helyi elvije selhetősége a prokain, az eddig legjobban elviselhető helyi érzéstelenítő elviselhetőségének felel meg. Ezt igazoltak azok a felületi érzés-' telenítő vizsgálatok, amelyeket Régnier szerint tengerinyúl szemén végeztünk, továbbá intrakutan injekciók tengerinyúl fülén és intrakutan dagaraaitvizsgálatok emlberi alsókaron. Eközben a vegyületeknek é.rszűkítő'kkel és más szükséges adalékokkal, így stabilizátorokikal való összeférhetőségét is vizsgáltuk és megállapítot-A találmány szerinti vegyületek infiltrációs érzéstelenítő hatásának az időtartamát az E. Büllbring und J. Wajda [J. Pharmacol. London, 85, 7'8 (1945)] módosított módszerével tengerimalac daganatán vizsgáltuk. Ennek során a vegyületek a kereskedelemben kapható termékek- ' kel egyenértékűek voltak vagy azokat felülmúlták. 60 A vezetéses érzéstelenítés hatását Ther szerint [NauninsiOhmiedeberg's Arch, exper. Path, und Pharma'kol. 220 300 (1953)] béka szabaddá tett Nervus ischiaticus-án végeztük. Míg 2-klór-6-métü-N-butilaminoaoetanilid-hidrokloriddal íí5 valamint a találmány szerinti vegyületekkel
