158664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-imino-19-nor-A-homo-szteroid-triének előállítására
158664 lal, mint tetrahidrofuranil- vagy -pironilalkohollal éterezett hidroxilcsoport lehet. Rövidszénláncú telített vagy telítetlen alifás gyökökként pl. rövidszénlánoú alkil-, mint me- 5 til-, etil-, propil- vagy izopropilgyökök, rövidszénláncú alkenil-, mint vinil-, allil- vagy metallilgyökök, vagy pedig rövidszénlánoú alkinil-, mint etinil- vagy propinilgyökök jöhetnek tekintetbe. A fentebb és a továbbiakban szén- xo hidrogéngyökökkel kapcsolatban használt ,rrö~ vidszénlánoú". kifejezés legfeljebb 5 láncbeli szénatomot tartalmazó ilyen gyököket jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható 15 új vegyületek értékes kiindulóanyagok az ismert, farmakológiailag igen hatásos _4-oxo-19--nor-A-hqmo-szteroidJ 2,4a,ilO(l)-triének pl. hidrolízis útján történő előállítására. Emellett ezek az új vegyületek maguk is rendelkeznek érté- 2 o kes farmakológiai tulajdonságokkal, mint gyulladásgátló, tumorellenes és/vagy a vér koleszterin-szintjét csökkentő hatással. ves bázis, mint nyiitiáncú vagy zárt gyűrűs tercier vagy szekunder amin, pl. trietilamin, trimetilamin, piridin, kollidin vagy piperidin alkalmazható. Az eljárás termékében adott esetben jelenlevő észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportok vagy ketálozott oxocsoportok kívánt esetben hidrolízises hasításnak vethetők alá. A 17-helyzetben álló szabad oxocsoport pl. valamely komplex könnyűfémhidriddel, különösen alkálibórhidriddel vagy litiumalumíniumhidriddel 17-hidroxilcsoporttá redukálható. Ezt a szabad 17-iketocsoportot azonban valamely rövidszénláncú alifás vegyület fémszármazékával, különösen valamely Grignard-vegyülettel vagy alkálifém-, mint lítium- vagy nátriumszármazékkal a megfelélő 17ot-helyettesített-17/?-hidroxi-vegyületté is redukálhatjuk. A szabad hidroxilcsoport a szokásos módon észterezhető vagy éterezhető, különösen a fentebb említett savakkal, azok anhidridjeivel vagy halogenidjeivel, ill. a fentebb említett alkoholokkal. Különösen értékesek a fenti általános képleteknek megfelelő olyan vegyületek, amelyekben R2 helyén oxocsoport, vagy pedig egy észterezett vagy különösen egy szabad hidroxilcsoport és egy hidrogénatom vagy metil-, etilvagy etinilcsoport, Ra helyén pedig szabad hidroxilcsoport vagy pedig ureido- vagy tioureido-gyök áll. Ezek az új 4-imino^A4iomo-szteroid-triének a találmány értelmében oly módon állíthatók, elő, hogy valamely oly 3-imino-zl1 ' 4 -szteroid-diént, amely a 10-helyzetben egy reakcióképesen észtérezett hidroximetil-csoportot hordoz, különösen pedig egy a csatolt rajz szerinti (III) részképletnek — ahol R' szabad vagy észterezett hidroxilcsoportot vagy pedig egy szekundér vagy tercier aminocsoportot, X 'egy erős szervetlen vagy szerves savval, mint halogénhidrogénsavval vagy valamely szulfonsavval, pl. sósavval, -brórnhidrogénsavval, p-toluol- vágy metánszulfor.c-vval észterezett hidroxilcsoportot képvisel — megfelelő ilyen vegyületet erős bázissal reagáltatunk és kívánt esetben az így kapott vegyületben jelenlevő ketálozott oxocsoportot felszabadítjuk és/vagy az adott esetben jelenlevő észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot hidrolizáljuk és/vagy az adott esetben jelenlevő 17-oxocsoportot esetleg egy rövidszénláncú telített vagy telítetlen szénhidrogéngyök bevitele közben redukáljuk és/vagy a kapott vegyületben esetleg jelenlevő szabad hidroxilcsoportot észterezzük vagy éterezzük. A fenti reakcióhoz erős bázisként bármely erős szervetlen bázis, mint alkáli-, pl. nátrium-, kálium- vagy litiumhidroxid, vagy pedig szer-25 A találmány szerinti eljárás kiihdulóanyagai már ismert vegyületek, vagy pedig ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. a megfelelő 3-ketonok hidroxilaminnal vagy ennek észtereivel vagy helyettesített hidrazinokkal való reagál-30 tatása útján. Ez a reakció valamely erős bázis jelenlétében folytatható le; a közbenső termékként képződött imin az adott reakcióközegben vethető alá a találmány szerinti reakciónak. 35 A találmány kiterjed az eljárás oly kiviteli alakjaira is tehát, amelyek során valamely kiindulóanyagot az adott reakciókörülmények között képezünk, vagy egy kiindulóanyagot an-40 nak sója vagy más származéka alakjában alkalmazunk, vagy pedig valamely, az eljárás bármely lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületből indulunk ki és csupán a végtermékig még hátralevő eljárási lépéseket folytatjuk le. 45 50 55 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 10 g 3-oxo^l 7-etiléndioxi-il9-meziloxi-/|1 '*-androsztadién, 10 g hidroxilamin-ihidrökloríd és 1 liter piridin elegyét 22 óra hosszat kever-60 jük 30° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet beleöntjük 6 liter vízbe, toluollal extraháljuk, a toluolos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így ka-65 pott nyers 3-oximino-17-etilidéndioxi-19-mezil-2
