158664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-imino-19-nor-A-homo-szteroid-triének előállítására
5 158664 6 oxi-zP'^androsztadient 500 ml 8%-os metanolos nátriumhidroxidoldatban oldjuk, majd nitrogén-áramban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A mélyvörös színű reakcióéi egyet 2 liter víz és 66 ml jégecet elegyébe öntjük. Metilénklorid és éter 1 : 4 arányú elegyével többször extraháljuk, a kivonatot híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítva 3,71 g 4-oximino-17--etiléndioxi-A^homo-zf1(10)' 2 > 4a -jl9-nor-androsztatriént kapunk mélyvörös színű, ismételt átkristályosítás után. 168—170°-on olvadó kristályok alakjában. 3,75 g kenti. módon kapott oximot 50 ml 90 %-os ecetsavval nitrogén-áramban 1 óra hoszszat hevítünk 80° hőmérsékleten. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénklorid és éter 4 : 1 arányú elegyében oldjuk, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítva 2,32 g 4--oximino-il 7-oxo^A-homo-zJ K 10 > • 2 - 4a -!l9-nor-androsztatriént kapunk. A mélyvörös kristályok újbóli áfckristályosítás után 193—195°-on olvadnak. 3. példa: 1,2 g 4-oximino-17-oxo-A-homo-zí«10) > 2 ' 4a -19--nor-androsztatrién 40 ml abszolút tetrahidro- g5 furánnal készített oldatához nitrogén-áramban, keverés közben hozzáadunk 5 ml tetrahidrofurános 3 mólos metilmagnéziumklorid-oldatot. 1 óra múlva a reakcióelegyet beleöntjük 200 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatba és toluollal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot telített ammóniumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradék infravörös színképe még viszonylag erős 5-gyűrűbeli-keton sávot mutat. A metilmagnéziumkloriddal fent leírt módon történő reagáltatást azért még kétszer megismételjük. Az így kapott nyers termék infravörös színképe már a kiindulóanyagtól gyakorlatilag mentesnek mutatja a terméket. A 4-oximino-l 7ö-metil-l 7/?-hidroxi-A-homo_/ji(io),2,4a.4g_nor _ anc j rosz tatrién elkülönítése preparatív vékonyrétegkromatográfiával történik, kovasavgélen (10 lemez á 1 m), 4 : 1 arányú toluol-aceton rendszerben; a sárgásbarna zónát kikaparjuk és 4 :1 arányú toluol-metanol elegygyel eluáljuk. Az így kapott tiszta oxim azonos a 2. példában leírt termékkel. 4. példa: 500 mg 3-oxo-17-etiléndioxi-19-meziloxi-zl1 ' 4 -artdrosztadiént 50 ml piridin és 500 mg szemikarbazid-hidroklorid elegyével 28 óra hosszat keverünk szobahőfokon. Ezután az elegyet vízbe öntjük és toluollal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljük. A maradékot metilénkloridból és kevés éterből kristályosítva 510 mg 3-oxo-l 7-etiléhdioxi-l 9-meziloxi-ZÍ1 ' 4 -androsztadién-szemikarbazont kapunk színtelen kristályok alakjában; a kristályos termék hevítéskor fokozatosan elszíneződik, de 250°-ig nem olvad meg. 400 mg fenti szemikarbazont 25 ml 4%-os metanolos nátriumhidroxidoldattal 28 óra hoszszat keverünk. Ezután az elegyet 100 ml víz és 3,3 ml jégecet elegyébe öntjük, majd metilénklorid és éter 1 : 4 arányú elegyével extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 3 vékonyréteg-kromatográfiai lemezen (kovasavgél, á 1 m) 9:1 arányú toluol-metanol rendszerben kromatografáljuk. A barna színű zónát kikaparjuk és 9:1 arányú toluol-metanol eleggyel eluáljuk. Az eluátumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljük, a maradékot pedig metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk. 73 mg 4-oxoA 7-etiléndioxi-^A-homo_z ji(io),2,4a_iig_ nor _ an( j rosz tatrién-szemikarbazont kapunk, kb. 183°-tól kezdődően lassan bomló világosbarna kristályok alakjában. 5, példa: 80 ml abszolút tetrahidrofuránba 30 percig acetiléngázt vezetünk keverés közben. Ezután 10 15 20 2. példa: a0 1 g 3-oxo^l 7a-metil-l 7,/5-hidroxi-l 9-klór-zl1 -1 -androsztadién, 1 g hidroxilamin-hidroklorid és 100 ml piridin elegyét szobahőfokon 5 napig állni hagyjuk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, 35 toluollal extraháljuk, a toluolos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 3-oximino^l7ia-metil-17/^-hidroxÍJl9-k:lór-zl1 > 4 -andr.osztadié:nt 62 ml 4%os metanolos nátriumhidroxidoldatban oldjuk 40 és 6 óra hosszat nitrogén-áramban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet beleöntjük 8,2 ml jégecet és 200 ml víz elegyébe, metilénklorid és éter 1 : 4 arányú elegyével extraháljuk, félig telített nátriumhidro- 45 génkarbonátoldattal mossuk, a szerves oldószeres kivonatot, majd szárítjuk és vákuumban bepároljük. Az így kapott nyers 4-oximino-fl71 a-metilHl7: / ö-hidroxi-A-homo-/lM 10 )' 2 ' 4a -19-nor-androsztatriént preparatív vékonyréteg-kro- .50 matográfiával tisztítjuk kovasavgélen (10 lemez, á 1 m), 4 :1 arányú toluol-aceton rendszerben. A termék sárgásbarna zóna alakjában jelentkezik és ebből a szokásos módon különíthető el. Az oxim éterből mélyvörös színű, 1 55 mól étert tartalmazó kristályok alakjában kristályosodik; e kristályos termék már 50—60° hőmérsékleten olvadni kezd és kb. 150°-on olvad meg teljesen. 3
