158650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[a-(4-piridiltio) acetamido]-cefalosporánsav-származékok előállítására

3 158650 képzésire képesek, ezek a vegyületek bizonyos szempontból arnfoterek és idetartoznak a nem toxikus sawadidáiciós sók, azaz az amiroók, beleértve az ásványi savaddiciós sókat, pl. hidroMötrid, ihidrobromid, hidrojodid, szulifát, szulfaimát vaigy foszfát és ia szerves savaddioiós sókat, pl. a maieát, acetát, citriát, szukainát, benzoát, tartanát, fumarát, malát, miandelát, aszkaríbát és batsonlók. A találmány szerinti eljárás sonán alkalmazott megfelelő szerves oldószereik a szakemberek szarnám jól ismertek, ilyenek pH. a meítilémlklorid, diklóretán, etilaoetát, kloroform, vagy ezekhez hasonító oldószerek. Legelőnyösebb oldószer a metálénklorid. Bár sok reakciónál nem kell figyelemimel lenni a reagenseik mól arányára, előnyös a maximális termelés szempontjából legalább .egy mól savhalogenid per mól II képletű vegyület, legelőnyösebben 1,0—1,4 mól savhalogenid per mól II képletű vegyület arányt használni. Úgy találtuk, hogy legalább 3 mól tercier amin per mól sQiVihalogenid-faidrohalogenid adagolása biztosítja a legelőnyösebb kiterimelést. A fenti eljárás során alkalmazható tercier aminők pl. a piridin, trietiteimin, trimetilarnin, vagy ezekhez hasonló aminők. Legelőnyösebb tercier arnin a trjieltilamin. Mint a legtöbb kémiai reakciónál a mái megadottaknál alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékletek is használhatók. Azonban az itt megadottnál jovial magasabb hőmérsékletek a naigyobb mennyiségű melléktermékek miatt alacsonyabb teranékbozaimot eredményeznék, míg a lényegesen alacsonyabb hőmérsékletek alacsony termelést adnák, vagy a reakcióidő igen hosszú a csőikként konverziófdk miatt. Maximális termelés szempontjából előnyös —25 és +65 C°, legelőnyösebben —10 és +10 Cc közöM hőmérsékleten dolgozni. A találmány szerinti egyik előnyös változat a IV képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, melynek során V képletű vegyületet IX képletű savlMorid-hidrokloriddal reagáltatunk, 1,0—2,0 mól saivMorid hidinoklorid per mól V képletű vegyület arányiban, szerves oldószeres közegben, legalább 3 mól tercier amin per imól savklorid-hidroklorid jelenlétében, —10 és +25 C" 'közötti hőmérsékleten. A találmány szerint alkalmazott kiindulási anyagtik a 7-4am'inocefalospoiránsaiV (7—ACA) és a 3-deíacetraxi-7-aminocef>a(losporánsav. A VI képletű 7-iaminooefalosporánaavat cefalosporin C hidrolízisével állítjuk élő. A VII képletű 3-deacetoxi-7-aminocaíalosporánsavat úgy állítjuk elő, hogy cafalosparin C-t kaitalitifcusian redukálunk, majd az 5-amino-, adipoil óldialliáncot a 3 129 224 sz. USA szabadalmi leírásiban leírtak szerint bidrolitikusian eltávolítjuk. A találmány szerinti vegyületek előállítása során a vegyületeket a reakcióelegyből pH = 2 értéken savaddioiós sóként vízzel extnáháljulk, majd az izoeliéktromos pontra, azaz fcb. pH = 3,5 értékre lúgosítvia kristályoaítjuk ki. Vízzel elegyedő oldószer, pl. aceton hozzáadása bizonyos esetekben fokozza a kristályosodást és tovább csökkenti az oldhatóságot. A. sav alakot ezután átalakíthatjuk valamilyen más kívánt fém- vagy aminsóvá, különösen a fentiekben említett, gyógyásziatilag alkalmazható, neim tcxükus sókká, a megfelelő bázissal, azaz egy szabad amin-, pl. prokain bázissal, vagy 2-etiihexánoét száraz n-butanolos oldatával kezelve. Az emberi bakteriális fertőzések kezelése során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet perorálisan- vagy parenterálisan, az antibiotikumok adagolásánál szcikásos módon adjuk be, 5—60 mg/kg/nap mennyiségű osztott dózisokban, azaz 3—4-szer naponta. A vegyületeket pl. 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot és használatos, fiziológiailag alkalmas hordozóvagy töltőanyagokat tartalmazó dózisegységekben adjuk. A dózisegységek folyékony készítmények, pl. oldatok, vagy szilárd alakban tabletták, kapszulák srtb. lehetnék.' A következő páldák a találmány bemutatását szolgálják, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét csak a példákban leírtakra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeiket Celsius fokokban adjuk meg. Az alábbi példákban a 7—ACA rövidítés a Xlí képletű 7-aiminoeefalosparánsavat jelenti. Ezenkívül az alábbi példákban „MIC" a meg/ /mii-ben kifejezett minimális gátló koncentrációt jelenti, amely az a vegyületkoncentráció, amely a leírt teszíorganizmus növekedésének gátlásához szükséges. 1. példa: (A) 4Hpd,ri.dilme'rkiaptioeoetsav előállítása (VIII) 88,4 g (2,2,1 mól) nátriumihiidiroxidot és 600 ml vizet mérünk egy visszacsepegő hűtővel ellátott 1 literes lombikba. 76,7 g (0,67 mól) 80 0 ó-ős Tnerisiaptaeeetsaívat. adunk hozzá keverés közben, majd 100 g (0,67 mól) 4-klórpiridinhidrefctoridot. Az elegyet 4 órán át keverés közben refiluxáljuk. A kapott oldatot 80°-ra hűtjük és 5 g aktívszenet adunk hozzá. A keverést még 5 percig folytatjuk, majd szűrőbetéten leszűrjük. A szűrletet ecetsav hozzáadásaival pH = 4,15 értékre savanyítjuk. A keletkezett szuszpenziót 5°nra hűtjük, majd szűrjük, a szilárd anyagot 100 ml vízzel mossuk. A nedves szűredéket 200 ml 6-n. sósiavoldat és 500 ml víz elegyében oldjuk. A tiszta oldatot kib. 200 ml 10%-os nátriumhidroxidoldaittál pH = 5 értékre semlegesítjük. A szuszpenziót 5°-ra hűtjük, szűrőre visszük és 200 ml vízzel, majd 100 ml izopropainollial mossuk. A keletkezett 4-píridíilimferkaptioiei

cetsavat 50°-os szárí-10 15 20 .25 30 35 40 45 50 55 60 2