158650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[a-(4-piridiltio) acetamido]-cefalosporánsav-származékok előállítására

158650 6 tószekrényben szárítjuk, így 82 g (7-3%) termék keletkezik, op. 267—i2B8° (bomlás 'közben). (Az irodalmi adat: op. 270°.) (B) 4-piridiiLmerlkaptoacetillk:li3rid-ihidriO!kjarid előállítása (IX) , 1000 g (5,9 mól) é-piridílmerikaptoeeetsiavat egy 50 literes visszacsepegő hűtővel ellátott edényben 4 «liter metilénkloridiban sziuszpendálunk. A szuszpenziót száraz sósavgázzal 20 percen át telítjük. A sűrű oldatot lassan keverjük és 10—20 perc alatt részletekben 1550 g (7,42 mól) foszforpentalkloridot adunk hozzá. A szuszpenzió hígul és egy óra múlva alsó rétegként egy olajos fázis jelenük meg. Az. olajos szuszpenziót még egy órán át 25°-on keverjük. A reakcióeleigyet gyengén addig rafluxáljuk, míg a sósavgáz két óna alatt eltávozik. Az olajos fázis ezalatt kilkristályosodilk. Két óra alatt további 34 liter metiléníklaridot adagolunk, miközben folytatjuk a gyenge refluxálást. A kiristályszuszpenziót egy óra alatt 25°nra hűtjük, majd kb. 8 órán át 0°-an hűtjük. A szilárd kristályos anyagot leszűrjük, és metilénkloriddal mossuk. Célszerű az anyagot' nedvességtől védeni. A szűredéket vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. A keletkezett 4--piridil-imerikaptoaoetil-lklorid-ihidrdklorád 80% termeléssel keletkezik és minimálisan 85%-os tisztaságú. (C) .7^[a-'(4-ipiridilltio)a:oetamido]-ce:falosporánsav előállítása (X) 1000 g (3,68 mól) 7-amino-cefalosp'Onánsavat 25 liter metillSénkloridbian szuszpendálunk. A szuszpenziót 0°-a-a hűtjük, és 1780 ml (12,7 mól) triertilsimint adunk hozzá. Kb. 10 perc alaitt teljes oldódás megy végbe. Az oldatot —10°-iría hűtjük és 950 g (4,25 mól) 4-piridilmerikaptoacetü-klloridhiidroikloridot adunk részletekben a reaktíóelegyhez, a hőmérsékletet 5° alatt tartva. A szuszpenziót ezután 30 percig 0°-on, -majd még égy órán át ,20—!25°-on keverjük. A reafccióelegyhez 10 liter vizet adunk, és kb. két percig keverjük. A pH-érték 7,3 és 7,5 között van. Az elegyet hozzávetőlegesen 1326 ml 6nn. sósavoldattal pH =1,8—2,0 értékre savanyítjuk. Az elegyet öt percig keverjük, majd >a szerves fázist elválasztjuk a vizestől. A szerves fázist további 3 liter vízzel visszaextrabáljuk és a vizes fázisokat egyesítjük. Az egyesített vizes fázist 3,0—3,2 pH-értékűre állítjuk trietiílaminnal. 10 perces keverés után 250 g aktívszenet adunk hozzá és a szuszpenziót 5 percig keverjük. A szuszpenziót szűrőbetéten szűrjük. A vizes oldathoz 25 liter acetant adagolunk. A kristályosodás 20—25°-on rövidesen megkezdődik. A szuszpenziót legalább 30 percig keverjük. A pH a kristályosodás előrehaladtával nő. Az elegyhez 1 óna alatt további 15 liter acetont adunk, miközben a kristályosodás folytatódik. A pH végül 3,7-re emelkedik. A szuszpenziót legalább 3 órán át 0°-on hűtjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük. A szűredéket 15 5 liter acetonnal mossuk, majd 50%>n az aceton legnagyobb részét eltávolítjuk, végül vákuumban utószárítjuk. A szilárd 7-[a-(4^piridilitio)acetamido]K;efalosporánsav súlya kib. 1200 g (75%). Ha szükséges, a szilárd termákét aceton-10 víz elegyből átkristályosítjuk. M.I.C. Diploeoccus pneumoniae-ire (plusz 5% szérum híg vizes nátriumbikaiAonátofldatban hígítva) 0,062 mog/ml, Streptococcus pyogenes j 5 A9604-re 0,016 mcg/ml, Streptococcus aureus Smith-re 0,125 mcg/ml, Staphylococcus aureus Smith 4- 50% szárúmra 0,2 meg/ml, Staphylococcus aureus BX—1633—2-re (benzlpeniciilin rezisztens törzs) 0,2 mcg/ml, Salmonella enteri-2o tidis A9531-re 0,04 mcg/ml és Klebsiella pneumoniae A9997-re 3,2 mcg/ml. A vizsgálatokat a Baltimore Biological Laboratories antibiotikum vizsgálati táptalajon vé-25 geztülk. 2. példa: 30 7-[,a-(4-pirid!ntio)aeetamido] -cef alosporánsav-nátriumsó előállítása (XI) Egy tiszta, száraz, keverővel ellátott edénybe 5 liter metilánfctaridat öntünk. 1000 g 7-[a-(4-5 -pirídiltiojaeetamido] -cefalosparánsiaivat, maj id 350 trietilánrinit adunk hozzá. A keletkezett oldatot 15 percig afatívszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrlethez keverés köziben 27,3% butanol-imetilénkioriid elegyes nátrium-2-Hetil-40 -hexenoát oldatot adunk, majd 7500 ml acetont. A kristályosodás megindul, mialatt a keverést még néhány órán át száraz körülmények között folytatjuk. A kristályokat leszűrjük, nagy mennyiségű acetonnal mossuk, és vákuumban 50°~on szárítva kb. 950 g, a címben szereplő termék keletkezik. Bár az előző leírásban a találmány különböző megvalósítási változatait ismertettük megfelelő részletes adatokkal a jobb szemléltetés érdefcé«0 ben, sziakeimibereik számára nsdlvánvaló, hogy a találmánynak más megvalósítása változatai is lehetségesek, 'és az egyes részletek többsége széles határok közt variálható anélkül, hogy eltérnénk a találmány alapgondolatától és az igényelt oltalmi körtől. 45 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű vegyületek, melyekben A hidrogénatom .vagy aeetoxicsoport, valamint ezeknek gyógyászíatilag alkalimas, nem toxikus sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy II általános képletű vegyületet, mélyben Í'5 A a fent megadott jelentésű, III általános kép-60