158640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 8. a hddriaxíknetil'-csoporitot egy halogénezőszerrel reagáltatjuk, és a kapott halogénmetil-csoportot az 1. bekezdés szerint átalakítjuk, vagy 9. a fearfooxil-icSQportot vagy annak észterét vagy halogenldjét redukáljuk, és ia kapott* hidroximetiksoportot a 8) bekezdés szerint átalakítjuk, vagy 10. a savklorid-csoportot Rosenmund-elj árassal redukáljuk, (és a .klapott fonmil-szánmiazékot a 9. bekezdés szerint átalakítjuk, vagy egy maOonsaiwal vagy annak észterével Knoevenagel-reákció útján kondenzálva a megfelelő a:krilslavicsoporttá alakítjuk, vagy 11. az akrilsav-származékot a megfelelő propionsaiwá redukáljuk. A legelőnyösebb utóreakció ia 6. alatt ismertetett eljárás, a nitril hidrolízise, célszerűen egy alkohol jelenlétében. A felsorolt reakciók a szerves kámifcusidk számára ismert reakciók. Minden esetben a •megfelelő reakciót választhatjuk. Az (I) általános képletű oxazolok a gyűrűben bázisos nitrogénatomot tartalmaznak, így gyógyászatilag elfogadható savaikkal savanyú addíciós sói állíthatók elő. A találmány oltalmi köre kiterjed azokra a gyógyászati készítmények élőállítására is, amelyek valamely találmány szerinti vegyületért, és egy nem toxikus vivőanyagot tartalmaznak. A gyógyászati szempontból hatékony vegyületjben az R2 szubsztituens egy kairboxil-csoportot jelent, amely só- vagy amidformában is jelén lőhet. A gyógyszerészetiben szokásos, tetszés szerinti hordozóanyagok felhasználnátok. A gyógyászati készítmény vivőanyaga szilárd, folyékony vagy krémszerű láhet, míg a vivőanyagniak a hatóanyaghoz való arányát az illető vegyület oldhatósága és kémiai jellege, a kiválasztott adagolási mód és a szokásos gyógyszerészeti praxis szabjla meg. A gyógyászati készítmények pl. percirtálisan helyileg vagy parenterálisan adagolhatok. Az adagolandó dózlis miennyisége a szokásos íiigyeiemfoevett tényezőktől függ, az átlagos felnőtt dóziis 50—200 mg/näp (saiv-száirmazéfcna számítva). Az előnyös és ajánlott perarális dózis mennyisége naponta 90—ll'TO mg, főként pedig 115—1140 mg. A gyógyászati készítményt célszerűen a tabletta vagy kapszula, formában készítjük ál. A következő kivitelezési példák a találmány szerintii eljárás közelebbi részleteit világítják meg anélkül, hagy annak oltalmi köriét korlátoznák. 1. példa: yő-i( i 4-fieniloxazo'l-2-il)-propionsiav 10,0 g fenaail-lborosityánikősiav-tmiatil'észter (előállítható fenacilbromidlból és nátniummetilszukeinátlból visszafolyató hűtő alatt történő forra-6 lássál etanokxs közegben) 6,0. g kanbamid és 30 ml jégeeet keverékét visszaifolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. A 'képződő narancssárga színű oldatot lehűtjük és 500 ml vízre 5 öntjük. Narancssárga színű olaj képződik; amely triturálás után megsziliárdíul. Szűrésután az olajat vízzel mossuk, megszárítjuk, aimikoris 6,82 g halvány narancssárga színű ragadós szilárd termék különíthető el. Ezt a terméket kel0 vés etanolM eldörzeöljük. 1,3 g oldhatatlan sárga szilárd terméket eltávolítunk és a szűrletet ;bepáröljulk. 5,4)1 g 4-tfenik>Xazol-2-il-propionsav-metilésztert kaipunk olaj formájában. • 5 5,32 g olajat 100 ml etanolban oldunk és az alkoholos oldatot 5 g káliumhidroxiddall 10 ml vízben kezeljük. Az oltílatot gőzfürdőn 10 percig, melegítjük, majd szdhahőmérsékieten 1 óra hosszlat állni hagyjuk. Ezután bepárlassal az oldat térfogatát csökkentjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá és 2 x 50 ml éterrel extraháltunk. A lúgos kémhatású vizes oldatot aktívszénnel melegítjük és megsavanyítjuk, amikoris barnaszínű szilárd termék formájában 2,93 g /?J (4-~feniloxazol-2j il)-propions.avat kapunk. A szilárd terméket vizes etanolból átkiristályosítjuk. A tisztított fehéres színű lemezkristályos termék (1,63 g) olvadáspontja 115—117 C°. Analízis (C|2 HjiN0 3 ) i0 Talált: C 66,0% H 5,6% N 6,5% Számított: C 86,4% H 5,1% N 6,5% 2. példa: /?-(5-feniloxazol-2-il)-propionsiav 5 g finoman élporított feniladilaimin^hidrogénkloridot 10 ml vízmentes piridiniben gyengén felmelegítünk, majd hűtés közben 5 g ß~ -karlbometoxipropionilkíloridot adunk hozzá. Rázogatás és hűtés után további 2 g /?-karbometoxiipropionilikloridot adagolunk. A reakció-45 elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd jeges vizet öntünk hozzá és a terméket éterrel extraiháljuk. Az éteres kivonatot telített nátrium.hidrogénkar'boruátoMattal, majd vízzel mossuk, magnéziuimszulfát felett 50 szárítjuk iás bepároljuk. 6.1'5 g olajat kapunk. 6,15 g olajat 10 ml koncentrált kénsavban feloldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat álni hagyjuk, majd vízre öntjük. A terméket éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel, majd telített nátriumhidrogénfcarbonátoldattail, végül isimét vízzel mossuk, magnézíumszulfát felett szárítjuk, végül az éteres kivonatot bepároljuk. 2,43 g olajszerű termék keletkezik. A termék infravörös spektrumát, mely megegyezik a / 3-((5-fien:iloxaztíl.-2-il)-propionsav-imeitilészter spektrumával, nátriumklorid optikás Perkin-Elmer 137 típusú spéktrofo-65 tómétieren vettük fel, nátriumklorid lemezek ?
