158640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
158640 köt tartalmiaz, akkor a szuíbsatituens a fenilgyűrű arto-, méta- vagy parta-ihelyzeitében állhat, rendszerint azonban a para-helyzatet tartjuk előnyösnek. Az R2 szuibsztituens alifás karbonsavgyök, éspedig eoeteav- vagy n-proplionsav-gyök, vagy ezen gyök só-, észter- vagy amid^származéka. A találmány szerinti oxazoloik közül azokat tartjuk előnyösnek, amelyekben laz R1 szubsztituens a vegyület 2-ihelyzetében áll. A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű új oxazolok és ezen vegyületek savas addíciós sóinak előállítására, amely vegyületek 2-helyzetéiben- R1 vagy R 2 szuibsztituens áll, míg R1 és R 2 szubszitlituensek jelentése a fentiekkel megegyezik, azzal a megszorítással, hogy ha R2 szufosztituens 4-Jhelyzetű n-propionsav-gyäk, iákkor a 2-helyzetű ,RJ szubszti"tuens nem lehet helyettesít etilen fenil-csoport^ Az új vegyületek közül külön kiemeljük azokat a származékokat, amelyékben R1 szubsztituens fenil- vagy halogénezett fenil-, főként klórfenil-gyök és R2 sziubsztiituens eoetsavgyök. Az (I) általános képletű oxazolok a szubsztituált oxazolgyűrűt tartalmazó vegyületek előállítására ismeretessé vált módszerekkel állathatok elő. A találmány szerinti (I) általános képlietű vegyületek előállítására irányuló eljárást azzal jellemezzük, hogy R1 és R' 1 szubsztituenssel megfelelően szulbsztiituállt egy vagy több reialkciőkampionenst — amely vegyületekben R' szubsztirtuens jelentése a fentiekkel egyezik, inig R'' R2 -vel azonos vagy azzá alakítható csoportot jelent — ciklizálunk és adott esetiben a kapott vegyület R4 szubsztitiuensét a kívánt R2 sziibsztituenssé átalalkítjuk. Az oxazolok előálflításánél felhasznált ciklizáMsi eljárások közül utalunk pl. Elderfiald E. Robert •„Heterocyclic Compounds" című könyv 5. kötet 302—323. oldalaira (kiadó: Wiiley and Sons 1957). Az alábbiakban felsorolt eljárás változatokat azonban különösen előnyösnek tartjuk, ezért külön kiemeljük. Az eljárásválitozatokban szereplő R1 és R' 1 szubsztituensék jelentése a fentiekkel megegyezik. 1. A 24ielyzetben R4 szuibsztituenst és a 4-helyzettiben R1 szubsztituenst tartalmazó oxazolok előállítására valamely (II) általános képlétű aeilészítert egy nitrogén-donor gyűrűzáró ágenseiéi, pl. karbamliddal vagy ammóniával ciklizálunk, majd adott esetben az R4 szubsztituenst R2 szubsztituenssé átalakítjuk. Ammonias reakoióíkomponens lesetén célszerűen ammóniumsókat, pl. ammóniumacetátot használunk fel jégecetes közegben. A kiindulóanyagkénit használt (II) általános képletű vegyületek oly módon készíthetők, íhogy valamely (Ha) általános képletű vegyület aikálifémsóját — ahol M alíkáílfémiaitomot jelent — valamely (IIb) általános képletű o-hálogénalkil-arilketonnal reagáltatjuk, amely utóbbi kép-10 15 2ü 25 K0 35 40 45 50 55 60 65 létben Hal agy halogénatomot képvisel. Pl. borostyánkősavas metüészter natriums óját először fenaeilbromiddal, az így kapott metil-fenacil-szukainátot pedig jégecetes közegben karbamiddal reagáltatjuk és így gyűrűzárást végzünk. 2. A 2-hélyzatibien R'1 szubsztituenst és az 5-helyzetban R1 szdbszftittuienst itartalmazó oxazolszéranaziékolkat úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű a-smiinokietont vagy ennek valamely savas addíciós sóját egy (IV) általános képletű savhalogeniddel— amely képletben Hal egy hálogánatomot jelent — reagáltatjuk, és adott esetben az R/j szubsztituenst R2 szutbsztiiituenssé átalakítjuk. Például fenaicilamin-hidiriagiéniMorlidot piridJines közaglben ß-fcarfcometoxi-prqpionilkloriddal gyengén melegítünk. Az R'1 szubsztituens az 1. és 2. reakcióvázl átokban előnyösen alkoxikarbonilialkil-gyököt jelent. 3. A 4-helyzetben R'1 szubsztátuensit, míg a 2-ihielyzeitben R1 szuibszitituenst tartalmazó oxazolokat akként készítjük, hogy valamely (V) általános képletű a-faálogénketont — amely képletben Hal egy halogénatomot jelent — egy (VI) általános képletű aimiddal reagáltatunk és adott esetben az R'1 szubsztituenst R 2 szubsztituenssé átalakítjuk. R'1 szubsztituens előnyösen halogénezett alkilgyököt, pl. Mórmetilgyököt jelent és az így képzett oxazolt ezt követően egy alkáli fémicianiddal, pl. káliumcianiddal reagáltatjuk, végül pedig a sav előállítása célj'álból hidrolizáljuk. A reakeiókomponenseiket valamely lúgos anyag, pl. kalciurnkaribomát vagy natriumkarbonat jelenlétében célszerűen oldószeres közegben melegítjük. Alternatív eljárási változat szerint a lúgos anyag felhasználását mellőzzük és a reakciókomponenseket oldószeres közegben, pl. dimetilformamidban melegítjük. A fenti; eljáráseklban használt kiindulóanyagok ismert vegyületek, vagy a technika, állása szerinti módszerekkel analóg előállíthatók. A kapott oxazol R/h szubsztituensének R 2 szubsztituenssé történő átalakítására az alábbi reakciókat használjuk: 1. a halogénalkil-esoportot alkálicianiddal reagáltatjuk, és .a kapott nitrilt faidrolizáljuk • vagy 2. a Ikaiboxll-csoportot egymás után halogénezőszerrel. diazometánnál, majd katalizátor pl. ezüstoxid jelenlétében vízzel, egy alkohollal, ammóniával vagy egy aminnal reagáltatjuk (Arndt-Eistert reakció), vagy 3. az észter-, nitril- vagy amid-csoportot egy hidroliizálószeirrel reagáltatjuk, vagy 4. a karbonsav-csoportot észteriezzük vagy 5. az észter-csoportot ihidroxilaiminnal reagáltatjuk, vagy 6. a nitril-ösoportot észter-, arrád- vagy karborsav-csoporttá hidrolizáljuk, vagy 7. a karbonsav-csoportot ammóniával vagy egy ammóniumsóval reagáltatjuk, vagy 2
