158597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkilflavanonok előállítására
3 158597 4 gyűrűzáródást előidéző szerrel kezelünk és adott esetben a keletkező termékben egy funkcionálisan átalakított hidroxi ^csoportot hidrolizáló- vagy hidrogenolizálószerrel önmagában ismert módon szabaddá teszünk, és/vagy egy szabad hidroxil-esoportot észterező- vagy alkilezőszerrel, adott esetiben több lépcsőben, észterezünk vagy alkilezünk, és'vagy adott esetben az I. általános képletű vegyületeket savval, bázissal vagy alkilező-szerrel kezelve gyógyászatiiag megfelelő- savas addíciós-, illetve észtersókká, illetve kvaterner ammóniumvegyületekké alakítjuk. Az R1 és R 2 a következő alkilgyökök lehetnek: metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szekunder-butil-, izobutil-, tercier-hutil-, n-amil-, izoamil-, n-hexil-, izohexil-gyök. Az R2 gyökben Z—(CH 2 )n-csoportként elsősorban az alábbiakat kell említeni: 2-dimetilaminoetil-, 2-dietilaminoetil-, 3-dimetilaminopropil-, 3-dietilaminopropil-, 2-pirrolidinoetil-, 2-piperidinoetil-, 2-morfilinoetil-, 3-pirrolidinopropil-, 3jpiperidinopropil-, 3-morfolinopropil-csoport. Az olyan I. általános képletű vegyületek közül, amelyekben R2 hidrogénatomot jelent, elsősorban azok a rövidszénláncú acilátok jönnek számításba, ahol az acilgyök 1—6 szénatomos. Részletezve, tipikus észterek a formiátok, acetátok, propionátok, butirátok, izobutírátok, valeriánátok, izovalerianátok, trimetilacetátok, kapronátok, izo kapron átok, továbbá pl. a nikotinátok, izonikotinátok, -dietilaminoacetátok és ezek savas addíciós sói, mindenekelőtt hidrokloridjaik. Különösen fontosak a kénsav- és foszforsavészterek, és ezek fiziológiailag elviselhető fém-, elsősorban alkálifém- (pl. nátrium-), valamint ammónium-sói, minthogy ezek az I. általános képletű vegyületek vízoldható és ezért tarápiailag különösen jól alkalmazható származékai. Az „észter só" kifejezést a bázikusan szubsztituált észterek savas addíciós sóira és a savanyú észterek fém- és ammónium^sóira is kiterjedően kell értelmezni. A II. . általános képletű vegyületként mindenekelőtt a kalkonon (X = -^OR1 = CH—) jönnek számításba. A II. általános képletű vegyületek elsősorban bázikus és savas katalizátorok hatására az I. általános képletű flavan-^származékok'ká ciklizálhatók. Előnyösen alkalmazható katalizátorok az alkáliák, pl. nátrium- vagy káliumhidroxidok, nátriumamid, nátriumhidrid; bázikusan reagáló sók, pl. nátrium- vagy káliumacetát, nátrium- vagy káliumkarbonát; pufferoldatok, pl. citromsavból és dinátriumfoszfátból, vagy nátrium- vagy káliumhidrogénfoszfátból és bóraxhól vagy bórsavból, náariumhidroxidból-és káliumkloridból készített puff erek; szerves bázisok,, pl. piperidin, piridin, tetrametilguanidin, benziltrimetilammóniumhidroxid; ásványi savak, pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav; szerves szulfonsavak, pl. toluolszulfonsav vagy kámforszulfonsav. 5 A gyűrűzárás végrehajtható inert oldószerek pl. metanol, etanol, dioxán, tetrahidrofuirán, lenlétében, adott esetben ezek egymással vagy ecetészter, ecetsav, tetralin, benzol, toluol, je-10 vízzel alkotott keverékében. Oldószerként alkalmas lehet a gyűrűzáródást előidéző szer feleslege is. A gyűrűzárás végbemegy szobahőmérsékleten és melegítéssel, adott esetben az alkalmazott oldószer forráspontjáig melegítve, 15 meggyorsítható. A reakció ideje néhány perctől néhány napig terjedhet. A kalkonok előnyösen előállíthatók valamely 20 III- általános képletű, 5-ös helyzetben szubsztituált 2-hidroxifenil-alkil-keton — ahol R1 és R 2 a fenti jelentésűek és a hidroxil-csoportok, adott esetben funkcionálisan átalakított hidroxilesoportok is lehetnek — és benzaldéhid 25 kondenzációjával, vagy para^helyzetben szubsztituált fenolból és egy fahéj sav-származékból alumíniumklorid jelenlétében. 30 A kiindulási anyagiként alkalmazott kalkont nem szükséges elkülöníteni, hanem a III. általános képletű keton és benzaldéhid reakciókeveréke közvetlenül is kezelhető a gyűrűzáródást előidéző szerrel. 35 A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint a III. általános képletű keton és benzaldéhid elegyét bázissal, pl. nátriumhidroxiddal, Icáliumhidroxid-40 dal vagy piperidinnel kezeljük. A bázis egyaránt jól betölti a kalkonképződésnél a kondenzálószer és a ciklizálószer szerepét is. A reakció végbemehet inert oldószer jelenlétében vagy anélkül is. Előnyös oldószerek a kisszén-45 atomszámú alkoholok, pl. metanol, etanol, izopropanol vagy tereier-hutanol. A reakciót célszerűen több órás melegítéssel hajtjuk végre. 50 A III. általános képletű tipikus ketonok: 2,5--dihidroxifenil-etil-ketoni(-propiofenon), -propilketon(-butirofenon), -n-butilketon, -izobutilketon, -n-amilketon, -izoamilketon, -n-hexilketon — izohexilketon, -n-heptilketon és -izoheptilketon; 2-hidroxi^5-metoxifenil-etilketon, -propilketon, -n-butilketon és -izobutilketon; 2--hidroxi-5-etoxifenil-etilketon, -propilketon, -n-butilketon és -izobutilketon; 2-4iidroxi-5-npropoxiíenil-etilketon, -propilketon, n-hutilketon és izobutilketon; 2-hidroxi-5-izopropoxif enil-etilketon, propilketon, _n-butilketon és -izobutilketon ; 24iidroxi-5-izóbutoxiífenil-etilketon, -propilketon, -n-butilketon és -izobutilketon; 2-hidroxi-5-izoamiloxiiifenil-etilketon, -propil'ke-65 ton, -n-butilketon és izobutilketon.
