158578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására

9 158578 10 továbbá l-fclór4K3-dimetilaminopropilidén)-<5HH(Mfoenzo(a,d).tíkiotaptén^^ l^lórnlO;ill^ihickoj5(i3^iimetüaaiainiaprqpiMdén)--5H^ibenzo(a,d)cMdhepténHN-ox,

id-4iidr<)kloridot, 14dór-^5^(;3-dimiotilaniinopropil)-i5iH^dilbenzio(a,d)ítikloheptén-N-oxid-hidrükloridot, , 1-klór--ilO,l|

l-dihidro-5-i(3-<lini'eti

l

laminopropil)-5H-dibenzo(a,d}cAloheptén4N-oxid-oxalátot vagy 1--fluor^l041^iihidro-J5-i(3-dimetilamin'Op!ropili-d'én)^5H-diibenzo(a,d)ciklolhaptén-N-oxid-hidir>okloridot beadagolva kisebb nyáladzási gátlást ügyeltünk meg, mint megfelélő mennyiségű Amitriptylin beadása esetén. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületebet a hatóanyagot vagy sóját és en'terális (pl. oráíi-s vagy parenterális) beadagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkuimot, növényi olajakat, gumi anabiouimot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alfcalimazhiatunik. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálászerekef, az ozmózisnyomás változását előidéző sóikat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag éritékes. más anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények célszerűen kb. 1—200 mg (I) képlietű vegyületet tartalmazhatnak. A célszerű orális dózis mintegy napi 04— 5 mg/kg hatóanyag. A célszerű parenterális dózis napi kb. 0 01—d mg/kg hajtóanyag. A fenti tartományoknál természetesen több vagy kevesebb hatóanyagot is beadhatunk. A dózirozást mindenkor az adott körülményeknek és a szakemberek előírásamaik megfelelőien választjuk meg. ~r

;

:-!Íkai vizsgálatok során

41 depresszióban szenvedő, kórházban fekvő beteget l-tk'ór-5-(3--idimetilaiminopropilidánJ-SiH-dibenz&ía^ícikloheptén-N-oxid-hidrokloriddal az alábbi III. táblázaliban megadott módcn kezialünk, Napi dózis, ing 150. p. o. 75 p. o. Betegek száma 16 nő 8 nő 8 férfi 9 férfi Kezelés időtartama 28 nap 36 nap A készítmény valamennyi betegnél határozott antidepresszív hatást fejt ki. A készítmény elíviselhetősége nagyon jó. Különösen feltűnő a hátrányos 'mellékhatások, mint pl. antikolmergiás hatás (pl. szájszárazság, székrekedés és vizelési panaszok), szedatív hatás, életműiködésíi zavarok (alvási és/vagy étvágy zavarok) hiánya. Ebből a szempontból kedvezőbb eredményt kaptunk, mint megfelelő mennyiségű Amitriptylin felhasználása esetén. Megfigyeltük továbbá, hogy a találmányunk szerinti vegyületek [hatása az Amitripttylinnel összehasonlítíva gyorsabban lep fel. l-Mior^5-t(3--dimied;ilanninopropilidén)-i5iH^dibenzo(a,d)iciklo-5 heptén-N-oxid-hidroklariddál végrehajtott kezelés után a betegség szdimptomái visszafejlődnék. E tények alapján az esetek többségében a betegek a stacionárius kezelésből elbocsáthatók. (0 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. IS 1.

példa: 10 g l-(klór^l0,ll-diilhidro-!5-(3-dimetilaminoprx>pil)^5H-dibenzo(a,d)ciklo!hepténit 100 ml metanolban oldunk. Az oldatot 10,6 g 30%-os 20 vizes hidirogénperoxid-öldiattal cseppenkémt

elegyóltjük. A reafccióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a hidrogénperoxid feleslegét hűtés közben fekete platina hozzáadásával megbontjuk. A reafccióelegyet szűrjük, 2P vákuumban bepároljuk

és a maradékot etanolban oldjuk. Az etanolos oldatot 6,5 g oxá'isav 100 ml éterrel képezett oldatával elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük. A kapott .lnklór-.10,111 -dihaidro^5H(3-dimeitiliaiminoprapil)-5H-di-, benzo(a,d)ciMoheptén-iN-oxid-oxalát 125—128 C°-on olvad. Kitermelés: 86%. A kiindulási anyagként felhasznált 1-klór^10,ll--dihídroH5H(i3-di)metilam'inopropil)-.511-di- • benzo(a,d);cikldheptént a következőképpen állíthatjuk elő: 86,6 g Gi'liman-ötvözetet vagy magnjéziumforgácsot nyomnyi jód jelenlétében 800 ml aibsz. éterben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítünk. Ezután 2 óra alatt 390 g dimetilamiinopropilfclorid 500 ml afosz. tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet további 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott, 45 15

C°-ra hűtött szuezpenzióhoz 15 perc alatt 242,7 g 14dór-ilO,ll-d.ihidro-5H-dibenzo(a,d)cilklcheptén^5-on 500 ml absz. tetra'hidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmia-5<* zása mellett forraljuk.

A reafceióélagyet 15 C°ra hűtjük és 500 ml telített animóniuníklorid-oldattal hidrolizáljujk. Az elegyet szűrjük és metilénkloriddal utánmossuk. A szűrletet nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumlban bepárol-55 juk. A visszaimaradó sárga szilárd anyagot 6000 ml magas, forráspontú petrolétsrből átkristályosítjuk. Az ily módon kapott 1-klór^10,,ll^dihidro-<5H(t3-'dimetilaminop!ropJl)'J5-ihidroxi-i5H-difoenzo(a,d)icilkloheptén 131—132 C°-on 60 olvad. Kitermelés: 83%. 500 g l-klór-10,ill-dihidro-5^(3-dimetilaínino-propil)-5-hidroxi-5'Hjdibenzo(a,d)eiiklohaptén, 437 g vörös foszfor, 4000 ml jégecet és 2160 ml 65 57%-os jódíhidrogénsav elegyét argon^atmosz-