158578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
158578 A (II)—(V) képletű vegyületek fentismertetelii. előállítási eljárásait csupán példálódzó jelleggel közöltük. E vegyületek természetesen más, a szakember számára nyivánvaló módszerekkel is előállíthaitók. így pl. a 8. és 9. példában a 5 (VII) képletű kiindulási anyagok más előállítási eljárásait írjuk le. Az exociklik'Us kettősikötést és/vagy a 10,11--helyzetfoen kettősköbést tartalmazó (I) képletű vegyületeket és sóikat geometriai izomerekre — azaz a- ill. //-izomerekre — szétválaszthatjuk. A szétválasztási módszsrek önmagukban ismertek; A geometriai izomar'akel előnyösen a saivaddicrós sók oldószerből (pl. acetonból) vaigy oldószer-elegyből (pl. metanol/dietiliéter elegyből) történő friaikcioná^it kristályosításával válaazühatjuk szét. A kapott .(I) képletű vegyületek és sóik raoemátdk alakjában vannak jelen. A raeemátokat önmagukban ismert módszerekkel az optikai izomerekre választhatjuk szét. A' rezolválást pl. optikailag aktív savakkal (pl. borkősavval vagy kámiforszulfonsawal) történő reagáltatással, majd kristályosítással végezhetjük él. A geometria és/lvagy optikai izomerek szétválasztását a közibenső termékek fázisában is elvégezhetjük, mdkoriis a találmányunk tárgyát képező eljárást geometriailag ill. optikailag egységes (II)—(V) képletű kiindulási anyagokkal hajtjuk végre. Az (I) képletű) vegyületek bázikus jellegű anyagok és savaddiciós sóikká alakíthatók. A sóképzéslhez pl. szerves savak (pl. oxálsav, citromsav, ecetsav, tejsav, maleinsav és borkősav) vagy szervetlen savak (pl. hidrogénklorid, hidrogénbnomid vagy kénsav) alkalmazhatók. A savaddiciós sók kristályos, szilárd, vízben oldódó, poláros oldószereikben (pl. metanolban, etanolban stb) valamivel kevésbé oldható és nem-^poláros oldószerekben (pl. benzolban, éterben és petiroléterbten) viszonylag oldhatatlan anyagclk. Az (I) képletű vegyületek — mint már közöltük — kiváló antidepresszív tulajdonságokkal rendelkeznek. 10—10 egérből álló csoportok állatainak az alábbiakban megadott szubkután dózisokban a vizsgálandó (I) képletű vegyületeket beadjuk. Az állatok 16 óra múlva szubkután injekciók alakjóiban 5 mg/kg 2-hidroxi-2-etil-i3-izóbutil-9, 10-dimetoxti-1.2,13,4,6,7--jhexahidro-!lilbtHJ benzo(a)kinolizinHhidrokloridot (A-anyag) kapnak. A fenti dózist 10 egérből álló csoport kezeletlen állatainak is beadjuk. További 30 perc múlva valamennyi csoport állatainak és egy külön, 10 égéiből álló csoport tagjainak 3,75 mg/kg i. p. dózisban etanolt adunk be. Az ily módon kezelt valamennyi csoport átlagos alvási idejét meghatározzuk. Az antidepresszív hatás erősségét az Aranyággal erősített etanolos^a'lvásidő százalékos csökkenéise jelzi. Az eredményeket az alábbi I. táblázatiban foglaljuk össze. 35 8 I. táblázat Vegyület ^, . Alvásidő Doz„ ls csökm^ k S kenése s- c - %-ban l-klór^-(3-dimetilaiminopropil-10 iden)-5Hrdibenzo(a,d)cikloheptén-iN^oxid-ihidroklorid 5—20 54—86 l-fclór-rO,'ll-dühidro-5-(3-dimetilaminopropilidén)-5H-dibenzo(a,d)eiklo(heptém-N-oxid-15 -tódroklorid 5—40 22—8a l-klór-H5H(;3-dametilamiriopropil)w5H-dibenzo(a,d)cikloheptéiwN-oxid-hidrdklorid 5—20 ,39—74 l-klór-10,!l!l-dihádiro-ö-<(3-di-20 metilaminopropil)^5!Hrdibenzo-(a,d>cikloheptén-Noxid-oxalát 5—20 216—57 lHfluor-10,l lil-dihidrc-45-(3-'dimetilaíminopropii lidén)-)5H-dilbenzo(a,d)icikílohepten-iN-25 -oxid^hidroMorid 20 42—53 Amitriptylin " 20—40 30—56 Az (I) képletű vegyületek csekély toxicitását az alábbi akut toxicitási értékekkel (egéren, 30 24 órás értékek) igazolhatjuk. II. táblázat Vegyület DL50 i. v. p. o. 90 1000—2000 l-klór-S^(3-dimetila<minopropilidén)^5iH-diibenzo(a,d)-40 dkloheptén-N-oxidihidroklorid 140 810 1-klór-l 0,(1 l-ddlhidro-5-<(3--dimetilaminopropilidén)-5H-dibenzo(a,d)icük'Lo.- -Iheptén-N-oxid-hidroklorid 1 -klór-5-i(3-dimetilamino-propíl)-i5H-dilbenzo(a,d)-cikloheptén-N-öxid-hidiroklorid 60—ili20 1000—2000 g0 l-klór-10,ilil-dihidro-H3--dimeitilaminopropil)-i5H-dibenzo(a,d)íciklo-heptén-N-oxid^oxalát 90 1500 Amitriptylin i20 1O0 55 A hiányzó ill. csekély antikolinergiás hatást a nyáladzásigátlás elmaradásával nyúlon igazolhatjuk. Könnyű uretánnarkózisfoan levő nyulakon pilocarpin-injefecióyal a. nyáiadzásit fokozzuk és az összegyűlt mennyiséget 5-perces időközökben mérjük. Az l-klór-i5H(3-dimeti, laminopropilidén)-i5(H-'dibenzo(a,d)cikloheptén^N-oxid^hidroklorid 1 és 3 mg/kg-ois i. v. dózisokban a nyáladzás! nem és 6 mg/lkg-os dózisokban 65 csak csekély mértékiben gátolja. E vegyületet, 4
